Presentati i primi dati clinici che dimostrano la possibilità di somministrare più volte in vivo la terapia sperimentale basata su CRISPR per l’amiloidosi da transtiretina
In occasione del meeting annuale della Peripheral Nerve Society, che si è svolto dal 22 al 25 giugno a Montreal in Canada, Intellia Therapeutics ha presentato nuovi dati clinici che dimostrano per la prima volta le potenzialità del ri-dosaggio di una terapia sperimentale basata su CRISPR in vivo. Questi dati sono stati raccolti durante lo studio clinico di Fase I con NTLA-2001 per il trattamento dell'amiloidosi da transtiretina (ATTR), un trattamento one-shot basato su Crispr-Cas9 e che utilizza nanoparticelle lipidiche come vettori. La biotech ha dichiarato che non è prevista una seconda somministrazione per il programma clinico, ma questa possibilità – in virtù di questi dati positivi relativi alla sicurezza e all’efficacia – potrebbe essere un vantaggio per future terapie in fase di sperimentazione.
NTLA-2001 (di cui abbiamo parlato già qui) è stata sviluppata dalle biotech Intellia Therapeutics e Regeneron ed è la prima terapia CRISPR in vivo ad essere somministrata nell’essere umano per via sistemica, cioè attraverso il flusso sanguigno. È un trattamento one-shot, ovvero con un’unica somministrazione, per l'amiloidosi da transtiretina e ha l’obiettivo di ridurre i livelli di proteina TTR mutata nel sangue attraverso l'inattivazione del gene TTR nelle cellule epatiche. La terapia sperimentale è attualmente in fase di valutazione in pazienti affetti da amiloidosi ATTR con cardiomiopatia (ATTR-CM) o da amiloidosi ATTR ereditaria con polineuropatia (ATTRv-PN). L'amiloidosi da transtiretina è una malattia rara e progressiva, in cui la proteina TTR si ripiega in modo errato e si accumula sotto forma di placche nei tessuti di tutto il corpo. Ciò causa gravi complicazioni che coinvolgono principalmente il cuore e i nervi, la maggior parte dei pazienti muore pochi anni dopo l'esordio della malattia.
I dati del trial clinico di Fase I hanno dimostrato che una dose unica di 55 mg di NTLA-2001 ha portato a una riduzione costante, profonda e duratura dei livelli sierici di proteina TTR. Questa dose di 55 mg è stata selezionata per un'ulteriore valutazione nello studio di Fase III MAGNITUDE, in fase di arruolamento attivo per l'ATTR-CM, e nello studio di Fase III previsto per l'ATTRv-PN. Nel trial di Fase I, tre pazienti arruolati nella coorte di dose-escalation hanno ricevuto una dose di 0,1 mg/kg di NTLA-2001, che ha portato a una riduzione mediana del 52% della TTR sierica entro il 28esimo giorno. Come previsto, la dose di 0,1 mg/kg ha comportato una riduzione della TTR sierica inferiore all'obiettivo. A questi pazienti è stata offerta la possibilità di ricevere una dose successiva di NTLA-2001 al completamento dei due anni di osservazione previsti dal protocollo. Tutti e tre i pazienti hanno quindi ricevuto una dose di 55 mg, che ha portato all'effetto farmacodinamico previsto e a una riduzione mediana del 90% della TTR sierica entro il 28esimo giorno. La corrispondente riduzione dai livelli basali originali è stata una riduzione mediana del 95% della TTR sierica. La seconda dose di NTLA-2001 è stata generalmente ben tollerata da tutti i pazienti. La sicurezza e la farmacodinamica sono state coerenti con quelle osservate dopo una singola dose da 55 mg. Inoltre, si continuano a osservare sicurezza e tollerabilità favorevoli, con un follow-up per il primo paziente di oltre tre anni.
La possibilità di somministrare una terapia genica una seconda volta è un vantaggio fondamentale dell’utilizzo delle nanoparticelle lipidiche al posto dei vettori virali. Questi ultimi rappresentano, infatti, uno dei punti deboli dell’approccio più classico della terapia genica (categoria in cui rientra anche l’editing genomico): gli AAV sono in grado di scatenare una forte reazione se hanno un secondo incontro ravvicinato con il nostro sistema immunitario (nel caso in cui il paziente sia già entrato in contatto con quel virus per altre ragioni o nel caso di una seconda somministrazione), un evento che potrebbe avere conseguenze parecchio gravi per l’organismo. Attualmente non è ancora possibile sapere se un’unica somministrazione di questi trattamenti sia sufficiente per tutta la vita, perché i dati a disposizione sono ancora relativi a pochi anni di follow-up, specialmente se si tratta di editing genomico. Avere la possibilità di fare una o più somministrazioni successive potrebbe essere veramente una chiave di volta.
