Prof. Giuseppe Curigliano (Milano): “È un vaccino terapeutico e i pazienti arruolati nello studio sono stati selezionati perché ad alto rischio di recidiva o metastasi”
Non tutti i vaccini servono a prevenire l’insorgenza della malattia, ne sono un esempio quelli in via di sviluppo per attaccare le cellule di un tumore. È un passo avanti di enormi proporzioni, reso possibile dall’espansione delle tecnologie a RNA, “sdoganate” dai successi con i vaccini per il COVID-19. Si può affermare che la storia dei trattamenti a mRNA abbia avuto inizio con gli studi dei Premi Nobel Katalin Karikó e Drew Weissman per creare un vaccino contro l’HIV, e il futuro guarda all’oncologia e a tumori come il melanoma, per cui le multinazionali farmaceutiche Moderna e Merck stanno mettendo a punto un vaccino terapeutico. I risultati preliminari emersi dallo studio clinico di Fase III sono molto incoraggianti. Ne abbiamo parlato con Giuseppe Curigliano, professore Ordinario di Oncologia Medica all’Università di Milano e vicedirettore scientifico dell’Istituto Europeo di Oncologia (IEO).
UN TRIAL DESTINATO A PAZIENTI GIÀ OPERATI PER MELANOMA
Pochi giorni dopo ferragosto, in un comunicato stampa congiunto le due aziende hanno annunciato i risultati preliminari di INTerpath-001, uno studio di Fase III randomizzato, in doppio cieco, progettato per valutare la sicurezza e l’efficacia di intismeran autogene in combinazione con il farmaco immunoterapico pembrolizumab (di cui avevamo già parlato qui e qui) pazienti affetti da melanoma in stadio IIB-IV chirurgicamente asportato.
Nel trial INTerpath-001 sono stati arruolati 1.137 pazienti che, dopo la resezione chirurgica completa del melanoma, sono stati randomizzati in due gruppi: nel primo i partecipanti hanno ricevuto intismeran (1 mg ogni tre settimane per un massimo di nove dosi) e pembrolizuamb, nel gruppo di controllo, invece, hanno ricevuto solo l’immunoterapia per circa un anno, fino alla comparsa della recidiva della malattia o all’insorgenza di eventuali tossicità. Lo studio ha avuto una durata complessiva di 56 settimane e si è svolto in 165 centri clinici nel mondo, a cavallo tra America del Nord e del Sud, Australia, Asia Meridionale, Africa ed Europa (tra cui l’Italia con cinque centri, di cui uno è l’Istituto Europeo di Oncologia).
“La sperimentazione di Fase III è stata proposta a pazienti che avevano già avuto una diagnosi di melanoma”, sottolinea il professore Giuseppe Curigliano, Presidente eletto dell'ESMO (European Society for Medical Oncology) è per il biennio 2027-2028. “Si tratta di pazienti con una diagnosi di melanoma negli stadi IIB, IIC, III, o IV e che non avevano ricevuto in precedenza altre terapie oltre quella chirurgia. Dunque il melanoma è stato asportato radicalmente in sede chirurgica e poi i pazienti hanno ricevuto come terapia precauzionale un farmaco immunoterapico (pembrolizumab) insieme al vaccino, allestito sulla base del profilo genomico del melanoma asportato”. Si tratta quindi di un vaccino terapeutico, altamente personalizzato.
VACCINO A mRNA: VERSO UNA NUOVA FRONTIERA DI CURA DEL MELANOMA
Infatti, la maggior parte dei vaccini noti sono stati sviluppati per prevenire l’insorgenza delle malattie: è il caso di quelli contro le infezioni di Human Papilloma Virus (HPV) che riducono il rischio di tumori della cervice uterina, dell’ano e del cavo orale. Altro esempio sono i vaccini per prevenire le infezioni di HBV, fattore di rischio per gli epatocarcinomi. Persino quelli a mRNA contro il COVID-19 hanno questo scopo. Invece, intismeran autogene (noto precedentemente con le sigle V940 o mRNA-4157) non impedisce che una persona sviluppi il cancro, ma si configura come una terapia che mira a prevenire la comparsa della recidiva.
“Dopo l’asportazione del tumore, una parte di esso è stata usata per sequenziare il DNA tumorale e trovare le mutazioni che si sono sviluppate nelle sue cellule”, prosegue Curigliano. “Attraverso un algoritmo di bioinformatica è stato possibile individuare i geni che codificano per i neonantigeni più rilevanti biologicamente, delle proteine responsabili della proliferazione del melanoma di ogni paziente. Una volta identificati questi antigeni i ricercatori hanno sintetizzato il vaccino a mRNA”. Ogni vaccino conteneva dunque un mRNA di sintesi che codifica fino a 34 neoantigeni e costituisce la “firma” mutazionale unica del tumore di ciascun paziente, a cui è stato somministrato - in combinazione con pembrolizumab - per suscitare una risposta delle cellule T.
“Lo scopo è di potenziare il sistema immunitario, dirigerlo contro eventuali cellule del tumore primitivo, rimaste in circolo dopo l’operazione chirurgica e che possono determinare una futura nuova comparsa del tumore e sviluppare una memoria immunologica”, spiega Curigliano, aggiungendo che l’obiettivo primario dello studio è la valutazione della Recurrence-Free Survival (RFS), definita come il periodo di tempo trascorso da quando il partecipante aveva iniziato lo studio fino al momento in cui il cancro era tornato a presentarsi. Tra gli obiettivi secondari figurano anche la DMFS (Distant Metastasis-Free Survival), che indica il tempo trascorso fino alla metastatizzazione del tumore, e la sopravvivenza globale, la sicurezza, la tollerabilità e la qualità di vita. “In tal senso il vaccino serve a limitare i rischi di recidiva e metastasi del melanoma”.
AUMENTARE LA SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA
I risultati del trial di Fase III, resi noti da Moderna e Merck, si basano su quelli della Fase II b relativi all’utilizzo di intismeran autogene in combinazione con pembrolizumab e comprendono anche i dati relativi al follow-up quinquennale - presentati come analisi preliminare allo scorso congresso annuale ASCO - in cui la combinazione del vaccino e del farmaco immunoterapico aveva dimostrato una riduzione del 49% del rischio di recidiva o di morte e una riduzione del 59% del rischio di metastasi a distanza o di decesso rispetto al solo immunoterapico.
I pazienti sono sopravvissuti più a lungo senza recidive rispetto a quelli del gruppo di controllo, ma le due aziende hanno dichiarato di voler presentare dati più dettagliati in occasione del prossimo congresso ESMO, che si svolgerà a Madrid, dal 23 al 27 ottobre di quest’anno. “Dovremo attendere di poter visionare i dati completi dello studio per avere una reale idea dell’entità del beneficio”, commenta Curigliano. “In ogni caso questo nuovo tipo di vaccini sarà destinato a pazienti selezionati sulla base del rischio di recidiva o di metastasi”.
Naturalmente quanti sono stati inclusi nella sperimentazione dovranno continuare ad essere monitorati nel corso dei mesi e degli anni, ma questo vaccino è destinato a scuotere i pilastri dell’oncologia. Nel 2000, sulla rivista Cell fu pubblicato un articolo che indicava i principali filoni di ricerca da cui, nel corso degli anni, ci si sarebbe attesi di vedere arrivare le maggiori innovazioni in campo oncologico: il sistema immunitario non era stato citato. Perciò, un quarto di secolo dopo, essere riusciti ad addestrare il sistema immunitario di un singolo paziente a combattere contro un tumore è un risultato al di là delle aspettative. Ed è solo l’inizio.
LE SFIDE CHE VERRANNO
La sfida più difficile da affrontare risiede proprio nella natura personalizzata di questo genere di vaccini, che non ne facilita l’utilizzo su larga scala: la produzione di ciascun lotto potrebbe richiedere alcune settimane, se non mesi. Inoltre, procedere in questa direzione significa investire fondi per strumenti di intelligenza artificiale con cui identificare i neoantigeni più suscettibili ad innescare la risposta immunitaria sufficiente ad eliminare tutte le cellule tumorali residue. “Questa è una terapia avanzata complessa, personalizzata e costosa”, commenta infine Curigliano. “La catena produttiva potrà essere affidata a realtà industriali farmaceutiche sufficientemente solide da supportare le spese di sviluppo. Attualmente risulta difficile pensare che uno strumento del genere possa essere prodotto ed erogato nell’ambito del Servizio Sanitario Nazionale”. Tuttavia, prima che intismeran autogene giunga sul mercato bisognerà attendere la pubblicazione dei dati definitivi e, soprattutto, che il cammino di validazione presso gli enti regolatori sia favorevolmente portato a termine.
Nel frattempo altre aziende e gruppi sono al lavoro su vaccini personalizzati contro il cancro: Moderna e Merck stanno sperimentando un’analoga strategia in una sperimentazione di Fase I sui tumori del pancreas, dello stomaco e del polmone; BioNTech sta conducendo le proprie ricerche su vaccini personalizzati per il cancro del colon-retto, del pancreas e della mammella triplo-negativo; infine in Cina, Shenzhen Xinhe Biomedical in Cina sta sperimentando un vaccino personalizzato per i tumori dello stomaco e del fegato.
I vaccini a mRNA contro il cancro sono il capitolo iniziale di un nuovo libro dedicato ai trattamenti in oncologia, un libro che ancora deve essere scritto ma che, come dimostrano anche i successi delle terapie a base di cellule CAR-T o i progressi dei TIL - anche se con qualche battuta d’arresto - sarà inevitabilmente segnato dagli studi scientifici sul sistema immunitario.