Presentati i risultati di follow-up della terapia basata su Crispr-Cas9 per il trattamento di anemia falciforme e beta-talassemia trasfusione-dipendente
Durante l’ultimo meeting annuale dell’American Society of Hematology (ASH), che si è tenuto in California dal 7 al 10 dicembre 2024, sono stati presentati i dati a lungo termine relativi a exagamglogene autotemcel (exa-cel, nome commerciale Casgevy), la prima terapia basata su CRISPR – e per ora l’unica – ad aver tagliato il traguardo dell’approvazione in diversi Paesi del mondo. Exa-cel è un trattamento che prevede l’uso dell’editing genomico per trattare l’anemia falciforme grave e la beta-talassemia trasfusione dipendente, inducendo la produzione di emoglobina fetale (HbF). Durante il meeting ASH, Vertex Pharmaceuticals - biotech produttrice di exa-cel - ha portato all’attenzione i dati di follow-up a lungo termine dei pazienti, che dimostrano benefici clinici duraturi.
Anemia falciforme (SCD) e beta-talassemia dipendente dalle trasfusioni (TDT) sono due malattie ereditarie che colpiscono il sangue e, più nello specifico, i globuli rossi, anche se in modo diverso. Nel primo caso viene alterata la forma dei globuli rossi, fattore che influenza la loro capacità di trasportare l’ossigeno nel corpo e che provoca le crisi vaso-occlusive (VOC), cioè l’ostruzione dei vasi sanguigni. La caratteristica principale della beta-talassemia trasfusioni dipendente è invece l’anemia, cioè la mancanza di globuli rossi, che richiede trasfusioni regolari. Entrambe le malattie comportano complicanze anche molto gravi e, fino ad oggi, hanno previsto come unica cura il trapianto di cellule staminali da donatore compatibile, approccio che però è fattibile solo in una piccolissima percentuale di casi. In questo panorama ha fatto quindi molto clamore l’arrivo di exagamglogene autotemcel, terapia basata sul sistema Crispr-Cas9 che agisce andando a ripristinare la produzione di emoglobina fetale che, come dice il nome, è attiva solo nel periodo della vita intrauterina. Inducendo una rottura, mediante il sistema di editing, in uno specifico punto del gene BCL11A delle cellule staminali ematopoietiche prelevate dal paziente, l’effetto è quello di riattivare la produzione di HbF, che viene naturalmente sostituita dalla forma adulta dopo la nascita. In questo modo, anche se la forma adulta non funziona come dovrebbe, la sua funzione viene sopperita – almeno in parte – dalla forma fetale. Le staminali ematopoietiche modificate vengono poi reinfuse nel paziente, dove danno origine alle cellule del sangue in grado di produrre HbF, riducendo o eliminando le crisi vaso-ostruttive della SCD e la necessità di trasfusioni nella TDT.
Casgevy, la prima terapia al mondo basata sull’editing genomico, sta confermando la sua efficacia: i risultati più recenti, presentati a uno degli eventi annuali più importanti al mondo per quanto riguarda le malattie ematologiche, continuano a dimostrare benefici clinici duraturi nel tempo. Il 93% dei pazienti con diagnosi di anemia falciforme che si è sottoposto al trattamento e aveva almeno 16 mesi di follow-up è stato libero dalle crisi vaso-occlusive per almeno 12 mesi consecutivi (studi di riferimento: CLIMB-111 e CLIMB-121 per la valutazione di sicurezza ed efficacia, e quello a lungo termine CLIMB-131). Nella TDT il 98% dei pazienti valutabili ha raggiunto l’indipendenza dalle trasfusioni per almeno 12 mesi consecutivi dopo il trattamento. In entrambi i casi sono stati riportati miglioramenti nella qualità di vita e i pazienti continuano a mantenere livelli stabili di emoglobina fetale. Il profilo di sicurezza della terapia continua a essere coerente con i dati precedenti, anche ora che il follow-up ha superato i 5 anni.
Exagamglogene autotemcel è già approvato per il trattamento dell’anemia falciforme severa e della beta-talassemia trasfusioni dipendente in pazienti di età superiore ai 12 anni nell’Unione Europea, negli Stati Uniti, in Gran Bretagna, in Canada, in Svizzera, in Bahrein e in Arabia Saudita. In Italia non ha ancora ricevuto l’approvazione alla rimborsabilità (la valutazione è in corso da parte dell’Agenzia Italiana del Farmaco) ma è stato il primo Paese europeo ad autorizzare un trattamento al di fuori dei trial clinici, con il percorso di accesso precoce (ne abbiamo parlato qui).
“Questi dati forniscono un’ulteriore dimostrazione dei benefici derivanti dalla potenziale eliminazione delle trasfusioni per le persone affette da beta-talassemia trasfusione-dipendente e delle crisi vaso-occlusive per quelle affette da anemia falciforme”, ha dichiarato Franco Locatelli, Professore di Pediatria presso l'Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma, Direttore del Dipartimento di Ematologia e Oncologia Pediatrica dell'Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Coordinatore del TDT Program Steering Committee di Vertex e primo Autore dell’abstract riportante i dati clinici di exa-cel presentati all'ASH. “Con un follow-up mediano di circa tre anni, vi è una forte evidenza della durata sostenuta nel tempo degli effetti benefici dopo il trattamento con exa-cel’.