Sarà un ragazzo dell’Umbria di 23 anni, affetto da anemia falciforme, il primo paziente a ricevere exagamglogene autotemcel dopo l’autorizzazione europea. Un importante risultato dell’Azienda Ospedaliera di Perugia
Quando si parla di CRISPR, spesso si parla di record. Dalle tempistiche di passaggio dalla ricerca di base all’applicazione clinica, alle tempistiche di assegnazione di un Nobel che vede, tra l’altro, come protagoniste due donne. Ora si parla di record italiano poiché il primo trattamento in Europa con la terapia a base di CRISPR exagamglogene autotemcel (nome commerciale Casgevy), dopo l’autorizzazione della Commissione europea e al di fuori dal contesto di uno studio clinico, sarà effettuato presso l’Azienda Ospedaliera di Perugia. A ricevere la terapia sarà un ragazzo di 23 anni affetto da anemia falciforme. Casgevy non ha ancora ricevuto l’approvazione alla commercializzazione in Italia e il trattamento è stato autorizzato dall’Agenzia Italiana del Farmaco con il percorso di accesso precoce. L’annuncio è stato illustrato l’8 ottobre a Roma, presso il Senato della Repubblica.
Si tratta di un importante risultato italiano nel panorama delle terapie avanzate e dell’accesso a terapie che promettono di rivoluzionarie la storia naturale di malattie rare e meno rare, e la vita dei pazienti. In questo contesto, l’Azienda Ospedaliera di Perugia si posiziona prima in Italia, con il programma accreditato di terapie innovative ed avanzate per le malattie genetiche del sangue, e tra i primi centri in Europa. La presentazione del programma di terapia genica si è svolta l’8 ottobre, a Roma, presso il Senato della Repubblica, nella sala Caduti di Nassirya di Palazzo Madama, alla presenza del senatore Francesco Zaffini, presidente della 10° Commissione “Affari sociali, sanità, lavoro pubblico e privato, previdenza sociale” - che si è interessato alla correttezza ed alla speditezza del provvedimento - Pierluigi Russo, direttore tecnico scientifico dell’Agenzia Italiana del farmaco (AIFA), Giovanni Migliore, presidente della Federazione Italiana Aziende Sanitarie e Ospedaliere (FIASO), Valentino Orlandi, presidente della Federazione Nazionale delle Associazioni Talassemia Drepanocitosi Anemie Rare (UNITED), Raffaella Origa, presidente della Società Italiana Talassemie ed Emoglobinopatie (SITE) e della direzione aziendale dell’Azienda Ospedaliera di Perugia accompagnata dai sanitari coinvolti nel programma.
L’anemia falciforme è causata da una mutazione del DNA che porta ad un’anomalia dell’emoglobina, con gravi conseguenze sul trasporto dell’ossigeno nel sangue e con una caratteristica rigidità (con la cosiddetta forma a falce) dei globuli rossi. Exagamglogene autotemcel (exa-cel), prodotta dall’azienda Vertex, è una terapia genica autologa - ex vivo - basata sull’ormai famoso sistema di editing Crispr-Cas9: il correttore del genoma permette di modificare le cellule staminali ematopoietiche del paziente stesso in maniera tale da produrre livelli elevati di emoglobina fetale (HbF) nei globuli rossi. Questa forma di emoglobina, che normalmente non è più prodotta dopo la nascita, è in grado di compensare il malfunzionamento della forma adulta nei pazienti con anemia falciforme. L'aumento di emoglobina fetale ha il potenziale di ridurre in maniera significativa le gravi crisi vaso-occlusive che minano la qualità di vita dei pazienti. I risultati emersi dagli studi clinici condotti con exa-cel, che hanno visto il coinvolgimento dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù con il team guidato dal prof. Franco Locatelli (Osservatorio Terapie Avanzate ha raccontato la storia di Michele, ragazzo affetto da beta-talassemia che ha partecipato al trial), hanno dimostrato un’efficacia della terapia su più del 90% dei pazienti che viene mantenuta fino a 5 anni (che è, ad oggi, il tempo massimo di follow-up).
Exa-cel non è un semplice farmaco ma un percorso terapeutico altamente innovativo che prevede un’importante expertise e una sinergia multiprofessionale e multidisciplinare. “La fase iniziale consiste nella raccolta dal paziente di una consistente quantità di cellule staminali ematopoietiche. Queste cellule subiscono poi un complesso processo di editing genomico, che le rende in grado di produrre l’emoglobina fetale al posto dell’emoglobina falcemica. L’emoglobina fetale, seppure con qualche diversità rispetto a quella normale degli adulti, permette una qualità di vita pressoché normale ai pazienti trattati”, ha spiegato il dott. Maurizio Caniglia, direttore del Dipartimento Materno Infantile e di Oncoematologia Pediatrica dell’Ospedale di Perugia. “Le cellule ‘editate’ vengono quindi reinfuse nel paziente, dopo una chemioterapia ad alte dosi che elimina il midollo osseo ‘falcemico’ e che viene sostituito da quello rigenerato dalle nuove cellule modificate”.
Il primo paziente che sarà trattato in Europa, dopo l’approvazione di Casgevy concessa dalla Commissione europea ad inizio 2024 e al di fuori da un contesto di sperimentazione clinica, è un ragazzo di 23 anni che è arrivato in Italia nel 2014 e che vive in Umbria dove è seguito dal team multidisciplinare dell’Azienda Ospedaliera di Perugia. “La prima raccolta di staminali sul nostro ragazzo è stata effettuata nel luglio 2024 e una seconda raccolta lo scorso settembre. Siamo ora in attesa di sapere da Vertex se le cellule raccolte, inviate nel laboratorio della casa farmaceutica in Scozia, saranno sufficienti per ottenere un quantitativo di cellule modificate in grado di portarci alla fase successiva del trattamento”, ha illustrato il dott. Francesco Arcioni, medico ematologo in servizio in Oncoematologia Pediatrica e responsabile del progetto di terapia genica dell’Azienda Ospedaliera di Perugia. “Una volta ottenuta una quantità sufficiente di prodotto cellulare modificato e dopo che le cellule modificate avranno superato tutti i controlli di qualità (una fase che dura dai 4 ai 6 mesi), queste arriveranno al nostro Ospedale e verranno reinfuse nel paziente che sarà stato precedentemente sottoposto a chemioterapia mieloablativa, come se si trattasse di un trapianto di midollo osseo autologo. Tutto il percorso si concluderà in circa un anno.”
Per poter attuare questo lungo e complesso percorso terapeutico l’Azienda Ospedaliera di Perugia ha dovuto ottenere le necessarie certificazioni per divenire ufficialmente centro accreditato per la somministrazione di terapia genica su pazienti. Casgevy non è ancora commercializzato in Italia, l’autorizzazione alla rimborsabilità da parte del Servizio Sanitario Nazionale è in fase di valutazione da parte dell’Agenzia Italiana del Farmaco ma, considerato l’assenza di un’alternativa terapeutica valida, l’AIFA ha concesso l’autorizzazione al trattamento per quattro pazienti in Italia, tra i quali il giovane ventenne umbro. È recente anche la notizia della sospensione dell’autorizzazione all’immissione in commercio del farmaco Oxbryta per il trattamento dell’anemia falciforme nell’Unione Europea, emessa con una nota concordata tra AIFA e EMA. Una terapia in meno sul mercato.
“Un tema molto rilevante sulle terapie avanzate, rispetto alla valutazione di qualsiasi altro medicinale, è rappresentato anche dalla qualificazione dei centri che sono deputati alla somministrazione di queste terapie e al follow-up dei pazienti”, ha dichiarato il dott. Pierluigi Russo, direttore tecnico scientifico di AIFA. “Abbiamo consentito un accesso precoce, con un finanziamento erogato direttamente dall'AIFA, per pochi pazienti che presentano le corrette caratteristiche non solo genetiche e cliniche ma anche di urgenza.” Il percorso di accesso precoce in questione è finanziato dal Fondo nazionale presso AIFA, istituito con la Legge 326/2003, per l’impiego di farmaci orfani per il trattamento di malattie rare e di farmaci che rappresentano una speranza di terapia, in attesa della commercializzazione.
Come illustrato dal dott. Giuseppe De Filippis, direttore generale dell’Azienda Ospedaliera di Perugia, il percorso di accreditamento dell’Azienda Ospedaliera di Perugia ha coinvolto, oltre alla struttura di Oncoematologia Pediatrica, capofila del progetto, e la Direzione Aziendale, anche il Servizio Immunotrasfusionale con la sezione Aferesi, diretto dal dott. Mauro Marchesi, la Farmacia ospedaliera, diretta dal dott. Alessandro D’Arpino, la struttura di Ematologia, diretta dalla prof.ssa Maria Paola Martelli, con il Laboratorio di Differenziazione Cellulare, e il Servizio Acquisti e Appalti, diretto dal dott. Ranieri Colarizi Graziani.
“Sono molto contento di questa opportunità per questi pazienti. Queste terapie sono molto innovative e anche se sappiamo che non potranno essere utilizzate da tutti i pazienti con anemia falciforme o beta-talassemia, che in Italia sono circa 7mila, spero che si possa arrivare presto a somministrarle ad un numero consistente di pazienti e in maniera equa sul territorio italiano senza dover fare ‘i viaggi della salute’ da una parte all’altra dell’Italia”, ha sottolineato Valentino Orlandi, presidente UNITED, alla fine della presentazione in Senato.
L’ottimizzazione dell’accreditamento dei centri clinici per le terapie avanzate, la corretta presa in carico dei pazienti e un equo accesso ai trattamenti è un tema prioritario su cui che Osservatorio Terapie Avanzate sta lavorando insieme a tutti gli stakholder del settore - compresi pazienti e istituzioni - con il progetto retreAT. Sul fronte di una terapia rivoluzionaria come quella di CRISPR per le emoglobinopatie, l’Italia sta dimostrando di poter essere un modello a livello europeo. Ora aspettiamo la valutazione che è in corso da parte di AIFA e speriamo che exagamglogene autotemcel possa rientrare presto nella lista delle terapie avanzate disponibili in Italia e rimborsate dal nostro SSN.