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Marika Pane, Responsabile del Centro Nemo Pediatrico del Policlinico Gemelli di Roma

Da nusinersen a risdiplam. Le strategie terapeutiche che hanno come target l’RNA stanno cambiando il panorama terapeutico di una malattia fino a qualche anno fa considerata incurabile

La misura del cambiamento che sta investendo le possibilità di trattamento dell’atrofia muscolare spinale (SMA) si può riassumere nelle parole della dott.ssa Marika Pane, Responsabile del Centro Nemo Pediatrico del Policlinico Gemelli di Roma, la quale afferma di aver in cura bambini affetti da SMA1 (la forma più grave della patologia) che riescono a parlare.

“In 15 anni di carriera professionale non mi era mai capitato di vedere un giovane paziente che fosse in grado di conservare questa preziosa facoltà”
La SMA è una patologia neurodegenerativa progressiva che colpisce i motoneuroni delle corna anteriori del midollo spinale ed è caratterizzata da un’irreversibile progressione verso l’atrofia muscolare e da una ingravescente debolezza che costringe i pazienti all’immobilità. Con il tempo, infatti, essi perdono la capacità di muoversi e di respirare autonomamente arrivando in certi casi a morire per le estreme conseguenze della patologia.

Esistono diverse varianti di malattia (SMA1, SMA2, SMA3) che si differenziano per l’età d’esordio e la severità del quadro clinico. I bambini affetti da SMA1 fino a qualche anno fa non sopravvivevano al secondo anno d’età.
La situazione è radicalmente cambiata con l’avvento di nusinersen (Spinraza), l’oligonucleotide antisenso (ASO) sviluppato da Biogen che rappresenta il primo farmaco approvato per il trattamento della SMA e che è già disponibile in più di 40 Paesi. In Italia nusinersen è stato approvato con la determina AIFA n° 1611/2017 (G.U. Serie Generale n° 226 del 27/09/2017) e Mario Melazzini, ex direttore dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), ha definito “straordinario” il suo impatto sulla malattia. La SMA è provocata da una serie di mutazioni - più frequentemente una delezione - che colpiscono le due copie del gene SMN1 (sia l’allele di derivazione paterno che quello di derivazione materno) che codificano per l’omonima proteina la quale svolge un ruolo essenziale per il buon funzionamento dei motoneuroni. Più bassa è la quantità di proteina SMN e più gravi saranno le conseguenze della patologia. Tuttavia, il gene SMN è duplicato a livello del cromosoma 5q: SMN2 si differenzia dal gene SMN1 per poche varianti.

“La duplicazione del gene SMN non è presente nei mammiferi inferiori ma a partire dai primati” - precisa il dott. Enrico Bertini, Responsabile dell’Unità di Malattie Muscolari e Neurodegenerative dell’IRCCS - Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma - “L’uomo possiede quindi una duplicazione del gene SMN che determina l’esistenza di un variante telomerica (SMN1) e di una centromerica (SMN2). Nella malattia si verifica un’assenza del gene SMN1 in entrambi gli alleli mentre rimangono le copie di SMN2 che possono essere presenti in più copie. La sequenza codificante di SMN2 differisce di un solo nucleotide rispetto a quella di SMN1, ma questo causa uno splicing alternativo dell’esone 7 con il risultato di una forma accorciata della proteina SMN, più instabile e dotata di una funzionalità ridotta rispetto alla proteina SMN completa. In un certo senso, SMN2 compensa la mancanza di SMN1, ma non completamente, e a seconda del numero di copie contribuisce alle differenti forme di malattia: maggiori sono le copie di SMN2 presenti e più attenuati sono i sintomi della malattia.

Il motivo per cui tutto questo è importante risiede nel fatto che i ricercatori hanno pensato di sfruttare il gene residuale SMN2 nei pazienti, per aumentare la produzione della proteina SMN. Alterando lo splicing del pre-mRNA, nusinersen contribuisce all’inclusione dell’esone 7 nell’mRNA di SMN2 che porta alla sintesi della forma funzionale della proteina SMN contrastando così l’assenza di SMN1. Questa “duplicazione genetica” si è rivelata così la chiave di volta per intervenire contro la malattia. Infatti, fin dai primi studi clinici nusinersen si è dimostrato sicuro ed efficace. Il farmaco della Biogen, che viene somministrato per via intratecale (ovvero nel liquor spinale), è stato testato in tre studi clinici che hanno coinvolto sia pazienti con la malattia ad esordio neonatale sia pazienti adulti, e i risultati sono stati impressionanti. “Nusinsersen è stato inserito tra i farmaci innovativi” - spiega la dott.ssa Pane - “Ad oggi stiamo osservando un notevole miglioramento della sopravvivenza, soprattutto per la SMA1, la forma più grave. Con nusinersen le cose sono cambiate”. Lo studio clinico ENDEAR di Fase III, condotto su 121 pazienti affetti da SMA a esordio neonatale ha messo in luce i chiari miglioramenti nel raggiungimento degli obiettivi motori rispetto ai pazienti non trattati (51% vs 0%). Ciò è stato fondamentale per avviare un successivo studio di estensione in aperto (ENDEAR-SHINE) condotto su bambini seguiti in follow-up per un massimo di 4 anni e i cui risultati preliminari sono stati presentati lo scorso aprile al 71° Congresso Annuale dell’American Academy of Neurology (AAN). Il tasso di sopravvivenza libera da malattia è risultato sensibilmente aumentato.

“Abbiamo da poco pubblicato sulla rivista Neuromuscular disorders gli esiti di uno studio condotto su 104 bambini di età compresa tra 3 mesi e 19 anni trattati anche grazie all’EAP (Expanded Program Access) perché nel 2016, prima della commercializzazione, l’azienda ha concesso il farmaco a tutti i bambini affetti da SMA1” - aggiunge Pane - “Di quei 104 alcuni avevano solo pochi mesi di vita mentre altri, molto più grandi, erano stati tracheostomizzati e avevano una lunga storia di malattia. Abbiamo osservato risultati promettenti perché più della metà dei bambini mostravano un aumento di più di 2 punti sulla scala motoria funzionale CHOP-INTEND. Inoltre, abbiamo visto che anche i più grandi, dai quali non ci si aspettava nulla, sono migliorati. Stiamo parlando di bambini immobilizzati e tracheostomizzati per i quali, dal punto di vista funzionale, 1-2 punti come quelli visti sono considerati estremamente significativi per una malattia neurodegenerativa progressiva come la SMA”.

Nusinersen è attualmente disponibile per pazienti di tutte le età e non solo sta contribuendo ad aumentare la sopravvivenza dei pazienti affetti da SMA1 ma determina importanti miglioramenti sul piano motorio anche in quelli affetti da SMA2 e SMA3. Lo studio clinico CHERISH di Fase III, nel quale il farmaco è stato somministrato a pazienti con SMA a esordio tardivo, ha messo in luce i significativi miglioramenti nella funzionalità motoria dei pazienti che hanno assunto il farmaco rispetto a quelli che non lo hanno assunto. “I progressi maggiori si vedono nei bambini molto piccoli” - precisa la dott.ssa Pane - “Nel bambino trattato entro il primo anno di vita, o entro il terzo, gli effetti sono straordinari, mentre nei ragazzi più grandi sono minori anche se il raggiungimento di una stabilità è un notevole traguardo. La stessa stabilità di malattia è considerata un punto a favore del farmaco, specie in riferimento a una patologia progressiva che dopo i 5 anni tende a peggiorare sensibilmente. Infatti, anche senza la somministrazione del farmaco, fino a 5 anni i bambini possono migliorare o comunque non incorrono in gravi peggioramenti. Dopo i 5 anni senza il farmaco si osserva un peggioramento graduale negli anni perciò una molecola che stabilizzi la malattia non può che rappresentare un vantaggio”.

“Un altra molecola che svolge un’azione analoga a quella di nusinersen è risdiplam, sviluppata dall’azienda farmaceutica Roche in collaborazione con PTC Therapeutics e SMA Foundation” - conclude Bertini - “Mentre l’oligonucleotide antisenso non supera la barriera emato-encefalica e deve essere somministrato per via intratecale con un’iniezione direttamente nel liquido cefalorachidiano, risdiplam supera la barriera emato-encefalica e può essere assunto per via orale. Entrambi hanno lo stesso target che è quello di inibire alcuni elementi del mRNA che promuovono la sintesi di una proteina tronca dal gene SMN2. Sia nusinersen che risdiplam mascherano alcuni fattori che favoriscono lo splicing e, quindi, questi fattori mascherati dai trattamenti vengono definiti splicing enhancer o modificatori dello splicing”. Risdiplam ha dato ottimi risultati nel modello preclinico e in quello animale ed è, attualmente, sperimentato in studi clinici di Fase III sia su bambini con SMA1, sia su bambini con SMA2 e 3. L’effetto di risdiplam potrebbe coprire anche alcune fisiologiche necessità - per ora non ben comprese - del muscolo e della giunzione neuromuscolare, oltre che agire a livello del sistema nervoso centrale, contribuendo all’apporto di nuove e determinanti informazioni all’interno del dibattito scientifico sulle migliori opportunità terapeutiche.

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