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Uno studio statunitense dimostra le potenzialità di piccole molecole di RNA ingegnerizzate per lo sviluppo di terapie avanzate dedicate alle malattie causate da mutazioni nonsenso

Un nuovo approccio recentemente sviluppato per il possibile trattamento di alcune malattie genetiche utilizza molecole di RNA artificiali, chiamate RNA di trasferimento di anticodone o ACE-tRNA, che impediscono il rilevamento di segnali di arresto anomali nelle sequenze di un gene. Ciò si traduce nella produzione di proteine funzionali di lunghezza normale in sostituzione alle versioni difettose più brevi associate alle diverse patologie. Lo studio, portato avanti dal gruppo di ricerca guidato da Christopher Ahern, PhD presso l’University of Iowa - Carver College of Medicine, è stato pubblicato sulla rivista scientifica Nature Communications.

Le mutazioni fanno parte dell’evoluzione del genoma umano e sono responsabili della cosiddetta variabilità genetica. Possono dipendere da vari fattori e colpire sia le cellule somatiche (le cellule che compongono il nostro organismo), che quelle della linea germinale (le cellule riproduttive), rendendo in questo caso la mutazione ereditabile. Variazioni nelle sequenze dei geni possono portare però a risultati molto diversi. Se la mutazione non cambia ciò che è codificato nella sequenza, viene definita silenziosa: questo accade quando uno stesso amminoacido può essere codificato da diverse sequenze di DNA. In altri casi invece, si può avere la produzione di una versione tronca della proteina o la mancata produzione della stessa. Se la sequenza codifica per un amminoacido diverso, si avrà una cosiddetta mutazione missenso, che può essere neutra o dare origine a patologie gravi. Le mutazioni nonsenso, invece, hanno come conseguenza la trasformazione di una sequenza codificante un amminoacido in una che codifica un segnale di stop, con conseguente produzione di una proteina tronca e non funzionale. Le sequenze più a rischio sono quelle in cui basta una singola mutazione per avere il segnale di stop. I codoni di terminazione prematura (Premature Termination Codon, PTC) sono associati a malattie gravi, tra cui la fibrosi cistica, la distrofia di Duchenne, l’atrofia muscolare spinale, la ceroidolipofuscinosi neuronale infantile, la beta-talessemia, la cistinosi, il diabete insipido nefrogenico legato all'X, la sindrome di Hurler, la sindrome di Usher e il rene policistico. Complessivamente, le malattie legate ai PTC sono il 10-15% di tutte le patologie genetiche e colpiscono oltre 30 milioni di persone in tutto il mondo.

La tecnica studiata prevede di rilevare i codoni di terminazione prematura, che normalmente arrestano la traduzione da RNA a proteine, e di impedirne la lettura. Analisi di laboratorio specifiche hanno permesso di identificare le sequenze dei PTC e, sulla base di queste sequenze, sono stati progettati gli ACE-tRNA. Queste molecole di RNA vengono poi trasportate nelle cellule che contengono la mutazione e intervengono nel processo di traduzione: i risultati hanno dimostrato che gli ACE-tRNA sono buoni inibitori dei codoni di terminazione prematura e possono produrre proteine funzionali. In poche parole, i piccoli RNA artificiali trasformano un segnale di “stop” in un segnale di “via libera”, facendo proseguire il processo di traduzione e producendo una proteina di lunghezza normale. Questa tecnica ha dimostrato una buona efficacia in cellule di mammifero, negli oociti di Xenopus e in modelli murini, correggendo i PTC in più geni, incluse mutazioni legate al CFTR, il regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica. Infatti, i ricercatori hanno utilizzato modelli cellulari di fibrosi cistica con diverse mutazioni associate alla patologia. I risultati della ricerca hanno dimostrato l’efficacia degli ACE-tRNA nella produzione di una versione normale della proteina CFTR nelle cellule in cui il difetto era causato da un PTC. Positivi anche i risultati nelle sperimentazioni sui topi: in questo caso gli RNA artificiali sono stati iniettati direttamente nel tessuto muscolare.

Proprio perché i PTC sono la causa di molte patologie e dato che non ci sono ad oggi terapie disponibili per il trattamento della maggior parte di queste, questo studio dimostra le potenzialità di questa nuova tecnologia per lo sviluppo di terapie avanzate dedicate alle malattie causate dalle mutazioni nonsenso. In alcuni casi, anche la correzione di una piccola quantità di proteina disponibile può essere sufficiente per migliorare le condizioni del paziente. I progressi recenti nell’editing genetico con CRISPR/Cas9 potrebbero portare a una soluzione permanente per le malattie causate da mutazioni nonsenso. Purtroppo, alcuni aspetti di questa tecnologia, tra i quali il raggiungimento delle cellule di interesse oppure la frequenza di inserimento di modifiche off target, non la rendono utilizzabile come terapia in tempi brevi. Per questo motivo, i ricercatori hanno cercato un approccio efficace nella correzione dei PTC coniugando la versatilità di una piccola molecola terapeutica e la precisione dell’editing genetico.

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