Il Batten Day 2020 offre l’occasione di parlare delle terapie personalizzate, portando come esempio milasen, farmaco destinato ad una sola bambina affetta da malattia di Batten
Domani, 9 giugno 2020, si celebra il #BattenDay2020, la Giornata Internazionale per la consapevolezza sulla malattia di Batten: il tema di quest’anno, “Come Together”, sottolinea l’impegno di pazienti e famiglie, che si stanno unendo per sensibilizzare l’opinione pubblica su questa patologia. Qualche mese fa, Osservatorio Terapie Avanzate pubblicava un approfondimento su milasen, il primo farmaco basato sugli oligonucleotidi antisenso progettato e prodotto per una sola bambina affetta proprio dalla malattia di Batten, la piccola Mila. Lo studio su milasen, pubblicato sul The New England Journal of Medicine, ha aperto un dibattito bioetico non ancora risolto e i molteplici interrogativi sulla medicina personalizzata restano ancora con poche risposte. Mila è stato il primo esempio, ma altre famiglie stanno cercando di seguire un percorso simile. Tra queste c’è quella di Lydia, bambina colpita da una mutazione genetica casuale che le causerà in poco tempo gravi disabilità.
Milasen e la malattia di Batten
Milasen è un farmaco destinato al trattamento di una mutazione specifica presente su una copia del gene MFSD8, che causa la ceroidolipofuscinosi neuronale 7, una forma di malattia di Batten. Questa specifica mutazione è stata rilevata nel DNA di Mila, bambina da cui prende il nome il farmaco. La cosa strana è che, di solito, per far sì che la malattia si manifesti è necessaria una seconda mutazione, ma Mila ne ha solo una. Il gruppo di ricerca che ha messo a punto il farmaco personalizzato ha notato che quell’unica mutazione patogena era collegata alla mancata produzione di una proteina fondamentale per il funzionamento dei lisosomi, gli organelli che eliminano i rifiuti della cellula. L’accumulo di questi ultimi provoca i danni cellulari in primis e, di conseguenza, i gravi sintomi della malattia.
Un caso complesso, che i ricercatori del Boston Children’s Hospital hanno provato a trattare grazie agli oligonucleotidi antisenso (ASO): brevi molecole di DNA o RNA a singolo filamento che interagiscono con l’RNA messaggero – la molecola che porta le informazioni dal nucleo della cellula verso la produzione di proteine – per correggere l’effetto della mutazione. La sperimentazione clinica è andata bene e la piccola molecola, formata da soli 22 nucleotidi (i singoli mattoncini di cui sono composti gli acidi nucleici), ha ottenuto l’autorizzazione dalla Food and Drug Administration (FDA) all’inizio del 2018. Il farmaco, pur non essendo in grado di curare la bambina, è stato in grado di migliorare le sue condizioni. Ovviamente, trattandosi di medicina personalizzata, per di più su una mutazione piuttosto insolita, milasen non può essere utilizzato su altri pazienti con la stessa patologia.
La medicina personalizzata
Nei trial clinici il numero di pazienti è indicato dalla lettera ‘n’, che nel caso della medicina personalizzata corrisponde a 1, per questo si chiamano ‘n-of-1 trial’. Questi ultimi sono trial randomizzati a doppio cieco con un solo paziente reclutato. Paziente e medico sono all’oscuro della terapia assunta dal paziente: a rotazione viene data la terapia sperimentale e il placebo (o la terapia standard), in modo da comprendere nel modo più obiettivo possibile se c’è un effettivo miglioramento. In generale, questi studi non sono molto diffusi, ma hanno portato a scoperte importanti, ad esempio è stato dimostrato che alcuni farmaci per il cancro sono influenzati dal profilo genetico tumorale. Uno dei rischi intrinseci è che vengano considerati dei “case studies”, che però non sono studi clinici veri e propri, dato che si basano su dati osservazionali, e hanno delle limitazioni rispetto ai n-of-1 trial.
Nel caso di malattie rare, gravi e incurabili – come nel caso di Mila - una terapia avanzata n-of-1 segue un percorso ancora diverso: la progettazione del farmaco è fatta sulla specifica mutazione del paziente, la sperimentazione non è fatta di cicli di osservazione in cui si alternano farmaco e placebo, non è basata sul principio del doppio cieco o randomizzata e i risultati si basano su quell’unico paziente, con tutte le limitazioni del caso. Dal punto di vista dell’interesse delle case farmaceutiche e dei costi c’è un problema, ma l’approvazione sembra essere più veloce e meno complessa. Questo perché si tratta di malattie fatali, senza trattamenti disponibili e con quell’unica speranza. Ciò non toglie che anche questi farmaci debbano seguire l’iter previsto per la sperimentazione clinica per valutarne la sicurezza.
N-of-1: non solo Mila
Circa un anno fa, Rohan Seth faceva sapere al mondo che sua figlia di sei mesi, Lydia, era affetta da una malattia genetica che le avrebbe impedito di vivere una vita normale e le avrebbe causato gravi disabilità motorie e mentali in poco tempo. La mutazione genetica di Lydia è rara e non ereditata dai genitori: un errore sul gene KCNQ2 che non poteva essere rilevato dall’analisi prenatale standard. Solo altri due bambini al mondo ne sono colpiti. Di fronte al “non c’è niente da fare” dei medici, i genitori hanno pensato di far partire un crowdfunding per accelerare la ricerca di un farmaco personalizzato per la loro bambina.
Sul sito web Lydian Accelerator raccontano la loro storia e raccolgono le donazioni per sviluppare una molecola in grado di limitare i danni causati dal difetto del gene KCNQ2. Dopo un’analisi delle possibilità, e vista la precedente esperienza del milasen, utilizzare gli oligonucleotidi antisenso è sembrata la scelta più ovvia. Il processo di sviluppo ha già superato diversi step: le molecole sono state sviluppate e testate in vitro sulle cellule del paziente. Il prossimo passo sarà quello della produzione del farmaco vero e proprio, la sperimentazione su modelli animali, l’approvazione della FDA e l’inizio del trattamento. Gli ASO hanno la caratteristica di poter essere sviluppati in tempi relativamente brevi: infatti, sono stati necessari solo pochi mesi per lo sviluppo di milasen e, essendo una malattia senza possibilità di cura, la FDA ha autorizzato velocemente la somministrazione. La stessa cosa si spera avvenga anche per Lydia.
C’è un interesse sempre maggiore nei confronti delle terapie personalizzate: la creazione di farmaci ad hoc per il trattamento di un paziente può avere molti risvolti positivi, ma ci sono una serie di considerazioni di tipo etico da fare e di modelli di sostenibilità economica da valutare. Gli ASO hanno aperto le porte alla personalizzazione della cura e magari, in futuro, ci saranno molti più bambini in grado di beneficiarne.
