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DNA

Sono significativi i miglioramenti nei bambini trattati precocemente con la terapia genica, e le terapie su RNA confermano il mantenimento dei benefici motori a lungo termine 

All’inizio degli anni Duemila i capitoli dei libri di genetica o di patologia clinica dedicati all’atrofia muscolare spinale (SMA) la descrivevano come una grave patologia neuromuscolare senza prospettive di cura. Ma in questi ultimi anni i progressi nel campo della ricerca hanno fatto passi da gigante e hanno portato a ben tre terapie attualmente disponibili per i pazienti in Europa e in Italia: stiamo parlando della terapia genica e delle terapie su RNA, protagoniste di un’entusiasmante pagina di storia della medicina che Osservatorio Terapie Avanzate ha di recente illustrato nel media tutorial dedicato proprio al presente e al futuro delle terapie avanzate. Gli ultimi dati di queste terapie sono stati presentati a metà marzo alla Conferenza Scientifica e Clinica 2022 della Muscular Dystrophy Association (MDA).

Il cambio di secolo può essere percepito come una linea di confine tra l’avventurosa epoca in cui i biologi si sono lanciati alla scoperta dei geni coinvolti nella genesi delle patologie ereditarie - un esempio per tutti è quello della malattia di Huntington - e quella degli studi nati intorno a tali scoperte che, inevitabilmente, portano alla definizione di nuove terapie. Nel caso della SMA le terapie innovative sviluppate e autorizzate negli ultimi cinque anni sono ben tre: due terapie che hanno come bersaglio l’RNA (nusinersen e risdiplam) e una terapia genica (onasemnogene abeparvovec). Risdiplam (anche nota con il nome commerciale Evrysdi) è autorizzata per il trattamento della SMA 5q in pazienti a partire da 2 mesi di età, con una diagnosi clinica di SMA di tipo 1, tipo 2 o tipo 3 o aventi da una a quattro copie di SMN2, mentre la terapia genica (più conosciuta con il nome commerciale Zolgensma) è autorizzata per i pazienti affetti da SMA di tipo 1 fino a 13,5 kg e per i pazienti pre-sintomatici con 2 copie del gene SMN2. Di entrambe queste terapie abbiamo già parlato ampiamente ma i risultati diffusi a marzo dalle rispettive aziende farmaceutiche che producono queste rivoluzionarie terapie ne avvalorano ancora di più l’efficacia, specie sul lungo periodo

LA TERAPIA GENICA

Sviluppata da Novartis, onasemnogene abeparvovec è una terapia genica concepita per sostituire la funzione mancante (o non funzionante) del gene SMN1, in modo tale da favorire un’espressione prolungata della proteina SMN e interrompere la progressione della malattia. La copia SMN1 del gene SMN produce una proteina completa, mentre il suo omologo SMN2 - che da SMN1 differisce per un solo nucleotide nell’esone 7 - codifica per una proteina tronca che non è in grado di compensare l’eventuale difetto di SMN1. Una singola somministrazione (one shot) endovenosa della terapia genica punta a ripristinare la produzione della proteina SMN senza cui i malati vanno verso la compromissione dei motoneuroni con gravi danni non solo alla capacità di movimento ma anche di alimentazione e respirazione.

I risultati dello studio di Fase III SPR1NT sono stati in grado di mostrare come, dopo la somministrazione della terapia, i bambini pre-sintomatici con tre copie del gene SMN2 abbiano raggiunto traguardi motori appropriati alla loro età, inclusa la capacità di stare in piedi e di camminare. SPR1NT era stato ideato per valutare la sicurezza e l’efficacia di un’infusione endovenosa di onasemnogene abeparvovec in pazienti pre-sintomatici di età inferiore o uguale a 6 settimane con diagnosi genetica di SMA e due o tre copie del gene SMN2. Sono stati trattati 14 pazienti con due copie del gene SMN2 e 15 con tre copie. I ricercatori hanno osservato come il 100% di questi ultimi - che nella grande maggioranza dei casi sviluppano SMA di tipo 2 e perdono la capacità di camminare autonomamente - abbiano raggiunto il principale traguardo dello studio, conquistando la capacità di stare in piedi senza assistenza per almeno 3 secondi (o più) entro i 24 mesi di età. Inoltre, il 93% dei pazienti è riuscito a camminare in modo indipendente. Infine, tutti i pazienti si sono mantenuti liberi dal supporto nutrizionale e respiratorio per tutta la durata dello studio.

Si tratta di conferme solide rispetto ai risultati di efficacia a lungo termine presentati lo scorso anno alla conferenza della Muscular Dystrophy Association, durante la quale era stato ribadito anche il buon profilo di sicurezza del trattamento pre-sintomatico. Anche i dati più recenti indicano che non si sono verificati eventi avversi gravi correlati al trattamento. “I risultati dello studio clinico SPR1NT confermano ancora una volta il notevole impatto di onasemnogene abeparvovec sui bambini affetti da SMA che vengono trattati prima della comparsa dei sintomi”, afferma Kevin Strauss, direttore medico della Clinic for Special Children in Pennsylvania. “In netto contrasto con il decorso naturale della malattia, i bambini trattati preventivamente con onasemnogene abeparvovec rimangono in piedi e camminano, con pochi o nessun segno di malattia neuromuscolare. Molti di essi raggiungono modelli di sviluppo motorio indistinguibili dai loro coetanei sani. Questi dati dimostrano chiaramente il valore dello screening neonatale per la SMA, che è fondamentale per poter fornire ai bambini la diagnosi e il trattamento più precoci, al fine di garantire loro i migliori risultati possibili”.

Infine, un’analisi descrittiva post-hoc svolta su 65 bambini di età inferiore a 6 mesi arruolati negli studi clinici START (di Fase I) e STR1VE-EU e STR1VE-US (entrambi di Fase III) ha indicato che, dopo il trattamento con onasemnogene abeparvovec, i bambini con SMA di tipo 1 hanno raggiunto o mantenuto importanti traguardi della funzionalità dei centri bulbari, inclusa la capacità di parlare, deglutire, soddisfare i fabbisogni nutrizionali e mantenere la protezione delle vie aeree.

RISDIPLAM

Sul campo di gioco delle terapie che hanno come bersaglio l’RNA, l’ultima terapia autorizzata per la SMA è risdiplam: un farmaco a somministrazione orale (sciroppo) in grado di agire sullo splicing del gene SMN2 favorendo così un parziale ripristino della proteina SMN. I risultati a tre anni prodotti dallo studio clinico SUNFISH, presentati alla Conferenza MDA, hanno confermato l’efficacia e la sicurezza a lungo termine di risdiplam in un’ampia popolazione di pazienti affetti da SMA di tipo 2 o 3 di età compresa tra 2 e 25 anni. “I risultati positivi di efficacia e sicurezza a lungo termine ottenuti grazie a risdiplam in questa ampia popolazione con SMA sono importanti informazioni per i medici che valutano risdiplam come un’opzione terapeutica per i propri pazienti”, ha dichiarato Laurent Servais, professore di patologie neuromuscolari pediatriche presso il MDUK Oxford Neuromuscular Centre. “L’obiettivo del trattamento è rendere autonomi i soggetti con SMA o preservarne l’indipendenza. I pazienti dello studio SUNFISH hanno riportato un miglioramento costante o la stabilizzazione del livello di assistenza necessario nella vita quotidiana”.

L’analisi dell’efficacia a due anni ottenuta dai dati della seconda parte dello studio SUNFISH ha messo in luce il miglioramento o la stabilizzazione della funzione motoria nei pazienti trattati con il farmaco rispetto al gruppo di controllo. Una notizia ben raccordata all’annuncio da parte di Roche - che coordina lo sviluppo clinico del farmaco nell’ambito di una collaborazione con SMA Foundation e con PTC Therapeutics - dei dati ad interim aggiornati tratti dallo studio RAINBOWFISH su bambini pre-sintomatici affetti da SMA di età inferiore a due mesi. 

Le terapie che mirano a modulare l’espressione genica agendo sull’RNA, senza toccare il DNA, stanno letteralmente rivoluzionando la storia naturale di diverse gravi malattie genetiche. La nascita e la storia di questo innovativo filone di ricerca è raccontata nella sesta puntata del podcast “Reshape - un viaggio nella medicina del futuro”.

La precocità d’intervento rimane un fattore essenziale per i pazienti SMA, dal momento che la perdita dei motoneuroni è un processo irreversibile che impone di agire presto e con efficacia. Per tale ragione la disponibilità di più terapie innovative contro la SMA oggi rappresenta una grande vittoria su una patologia di cui fino a metà degli anni Novanta del secolo scorso non si conosceva nemmeno l’origine e che, in meno di trent’anni da allora ha ricevuto una doppia opportunità di trattamento.

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