Una meta-analisi dei ricercatori dell’Istituto SR-Tiget di Milano confronta i più importanti articoli riguardanti l’applicazione della terapia genica ex vivo. Ce ne parla la dott.ssa Francesca Tucci
Da bambini a tutti è capitato di disegnare almeno una volta la “linea del tempo”, un compito che le maestre assegnavano per far sì che l’alunno potesse meglio ricordare il concatenamento degli eventi nella storia. Era uno strumento utile per meglio approcciarsi alla dimensione temporale dei fatti e riassumere un dato periodo storico tenendo fermi alcuni punti di riferimento. Ed è stato questo l’intento che si sono proposti i ricercatori dell’Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica (SR-Tiget) di Milano con la recente pubblicazione sulle pagine della rivista Nature Communications di una meta-analisi dedicata alla terapia genica ex vivo. A chiarire il significato di questo lavoro è la dott.ssa Francesca Tucci, dell’U.O. di Immunoematologia Pediatrica presso l’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano, prima autrice dell’articolo.
“Dopo venticinque anni di studi era arrivato il momento di fare il punto della situazione”, spiega Tucci. “Prima della nostra non erano mai state fatte analisi cumulative che restituissero una fotografia dei vantaggi della terapia genica ex vivo. Abbiamo perciò deciso di realizzare una meta-analisi che ponesse a confronto un elevato numero di studi clinici, allo scopo di analizzare la terapia genica in termini di sicurezza ed efficacia. Perciò ci siamo concentrati su parametri come la sopravvivenza dei pazienti, l’insorgenza di eventi oncogenici e l’attecchimento delle cellule staminali”. Il pregio di una meta-analisi è che si tratta di uno strumento matematico-statistico che permette, attraverso un’ampia operazione di confronto, di arrivare a conclusioni robuste in merito ad alcuni aspetti di un argomento: in questo caso la terapia genica sviluppata a partire da cellule staminali ematopoietiche del paziente. Pertanto, rispetto al trapianto allogenico, questa innovativa procedura non comporta rischi di malattia da rigetto (GvHD) e non necessita della terapia immunosoppressiva post trapianto.
Attualmente, sono 11 le terapie geniche autorizzate in Europa e, di queste, 8 sono disponibili anche in Italia. Nel maggio 2016 la terapia genica per i pazienti affetti da ADA-SCID (immunodeficienza severa combinata da deficit di adenosina deaminasi) è stata la prima ad essere introdotta sul mercato, mentre quella per i pazienti con leucodistrofia metacromatica è l’ultima in ordine di tempo ad aver ricevuto il via libera alla commercializzazione. Entrambe, devono il loro sviluppo ai ricercatori dell’Istituto SR-Tiget di Milano diretto dal prof. Luigi Naldini che, insieme al vicedirettore, prof. Alessandro Aiuti, ha contributo alla meta-analisi. “Dei 406 pazienti valutati per la meta-analisi, circa 100 hanno ricevuto il trattamento presso il SR-Tiget di Milano e questo conferma non solo la centralità del nostro istituto di ricerca ma anche quella dell’Italia nello sviluppo di nuove terapie geniche e tecnologie come quella dell’editing genomico da impiegare contro patologie dotate di caratteristiche fra loro molto diverse”, riprende Tucci. “Infatti, le malattie incluse nel nostro lavoro presentano una forte eterogeneità di fondo e comprendono immunodeficienze, malattie metaboliche, fra cui la leucodistrofia metacromatica e le mucopolisaccaridosi di tipo 1 e 3, e le emoglobinopatie, come la beta-talassemia o la drepanocitosi”.
La meta-analisi condotta dai ricercatori milanesi ha incluso 55 studi clinici per i quali sono state impegnate differenti piattaforme di vettori virali, alcune basate sull’utilizzo di retrovirus, altre di lentivirus. In termini di sopravvivenza dei pazienti non è stato possibile osservare una differenza statisticamente significativa tra l’una o l’altra opzione. Altro dato di estrema importanza è quello relativo alla sopravvivenza a 5 anni dei pazienti trattati con terapia genica che raggiunge il 91,1% (nel caso del trapianto allogenico a cui si ricorre per il trattamento delle immunodeficienze tale valore scende al 74%). Tra gli altri parametri considerati dai ricercatori c’erano il numero di eventi oncogenici (l’incidenza stimata è di 0,078 casi per 100 anni uomo di osservazione) e il tasso attecchimento delle cellule trapiantate, risultato molto elevato sia nel caso di approcci basati su retrovirus (86,7%) che su lentivirus (98,7%). “Il tasso di attecchimento delle cellule è un parametro che tende ad accomunare tutte le malattie per cui sono stati messi a punto protocolli di terapia genica”, conclude Tucci. “In un certo senso equivale allo specchio di efficacia della terapia ma sarebbe sbagliato leggerlo unicamente in quest’ottica. È un parametro oggettivo che si ottiene ad almeno un anno dall’infusione e serve a stabilire un minimo comune denominatore all’interno di questo eterogeneo ventaglio di malattie. Pertanto, dovrà essere tenuto in debita considerazione nella realizzazione dei futuri trial clinici su nuove terapie geniche. Poiché, di fatto, una delle più ardue sfide che ci attende è quella di disegnare trial clinici sempre più accurati per comprendere il valore della terapia genica. Infatti, nel caso in cui i dati positivi di sicurezza siano confermati è possibile ipotizzare che anche con un’estensione a patologie meno gravi, il rapporto rischio-beneficio rimanga favorevole”.
Sono passati più di vent’anni dalla terribile vicenda che ha visto protagonista Jesse Gelsinger - di cui abbiamo parlato nella puntata del podcast "Reshape - un viaggio nella medicina del futuro" dedicata proprio alla terapia genica - e da allora è emersa in maniera prorompente la necessità di adottare, dal punto di vista regolatorio, una prospettiva unica e centralizzata di studio delle terapie avanzate, in modo tale da comprenderne sempre meglio il profilo di sicurezza. La lezione più importante è, dunque, quella di definire al meglio i criteri per la realizzazione di studi clinici con cui valutarle e ciò rende merito a lavori come quello pubblicato dai ricercatori dell’Istituto SR-Tiget che da decenni hanno puntato proprio sulla terapia genica.
