Sono sei i pazienti coinvolti nel trial di Fase I/II per valutare la sicurezza e l’efficacia della strategia sperimentale CTNS-RD-04 per il trattamento della malattia da accumulo lisosomiale
Dopo aver ricevuto il via libera dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per procedere con gli studi sugli esseri umani alla fine del 2018, il trial clinico “Stem Cell Gene Therapy for Cystinosis”, che ha l’obiettivo di valutare una terapia genica per il trattamento della cistinosi, è stato avviato durante l’estate del 2019 ed è tuttora in corso. Una malattia genetica rara che, come tante altre, è ancora orfana di terapia: trovare un’opzione terapeutica in grado di rispondere ai bisogni dei pazienti affetti da cistinosi risulta quindi fondamentale. Il gruppo di ricerca che sta conducendo lo studio lavora presso la University of California sotto la guida di Stéphanie Cherqui, anche autrice di un recente articolo sul tema pubblicato su médecine/sciences.
MUTAZIONI NEL GENE CTNS E TERAPIA GENICA
La cistinosi è una malattia genetica rara a trasmissione autosomica recessiva – ciò significa che il gene difettoso deve essere ereditato da entrambi i genitori – causata da mutazioni nel gene CTNS. Quest’ultimo codifica la cistinosina, una proteina che si trova nella membrana dei lisosomi ed è deputata al trasporto della cistina, un dimero dell’aminoacido cisteina. Quando la proteina è difettosa, la cistina si accumula nei lisosomi delle cellule dell’organismo, danneggiando i tessuti e inducendo, nei casi più gravi, una insufficienza multiorgano. Quelli più colpiti sono i reni e gli occhi, che sono anche protagonisti del maggior numero di sintomi caratteristici della patologia.
Una terapia genica in grado di “correggere” l’errore che porta a questa malattia potrebbe rivoluzionare la vita dei pazienti, che ora non hanno possibilità di cura ma solo opzioni per la gestione dei sintomi e per rallentare l’inevitabile progressione della malattia. La strategia sperimentale prevede l’utilizzo di cellule staminali e progenitrici ematopoietiche (HSPC) CD34+ che vengono prelevate dal sangue periferico dei pazienti, modificate tramite trasduzione ex vivo con un vettore lentivirale per esprimere il gene CTNS e, quindi, reinfuse nel paziente.
LO STUDIO CLINICO CON CTNS-RD-04
Grazie ai dati favorevoli ricavati dagli studi preliminari su modello murino, la FDA ha autorizzato il gruppo guidato da Stéphanie Cherqui – delle cui ricerche avevamo già parlato qui - a procedere con lo studio di Fase I/II. Il trial in aperto ha lo scopo primario di valutare la sicurezza e l’efficacia della terapia genica sperimentale - denominata CTNS-RD-04 - in pazienti di età superiore ai 14 anni e come scopo secondario la valutazione dell’impatto del trattamento sui livelli di cistina nell’organismo.
La sperimentazione si svolge presso l’University of California, San Diego (UCSD), e ha previsto l’arruolamento di sei persone affette da cistinosi, suddivise in coorti da due pazienti ciascuna (due con soli adulti e la terza anche con adolescenti di età superiore ai 14 anni). Dopo aver fornito il consenso informato, i partecipanti sono stati sottoposti a screening e a valutazioni cliniche, istologiche e biochimiche di base per determinare lo stato di salute, l'idoneità allo studio e i livelli di cistina nel sangue e nei tessuti. L'uso di cisteamina per via orale è stato interrotto due settimane prima delle valutazioni basali e successivamente ripreso.
Dopo questa prima fase preliminare, i pazienti sono sottoposti a leucaferesi – una tecnica che permette di prelevare i globuli bianchi dal sangue - per poi preparare le cellule HSPC in laboratorio. I pazienti sono inoltre sottoposti a mieloablazione prima dell'infusione della terapia. L’obiettivo è far sì che le cellule modificate riescano a raggiungere il midollo osseo, si dividano e proseguano nel loro percorso vitale, bloccando la progressione della malattia. Se questo approccio si rivelasse efficace, il trapianto autologo di cellule staminali e progenitrici ematopoietiche modificate geneticamente rappresenterebbe una terapia risolutiva con effetti a lungo termine, permettendo di prevenire il trapianto di rene e le molte complicanze associate alla cistinosi.
Il primo paziente è stato trattato a inizio ottobre 2019, ma lo studio è ancora in corso e la valutazione dei risultati prosegue: infatti, le conclusioni dello studio sono attese per la fine del 2024. I pazienti sono inoltre sottoposti a valutazione completa prima e dopo il trattamento per valutare l'impatto del CTNS-RD-04 sugli esiti clinici e sui livelli di cistina nel sangue e nei tessuti per i successivi 2 anni. In caso di successo, questo trattamento potrebbe essere una terapia unica in grado di eliminare o ridurre il deterioramento renale e le complicanze a lungo termine associate alla cistina.
Per condurre lo studio il team di ricerca ha ricevuto un finanziamento dal California Institute of Regenerative Medicine (CIRM), dalla Cystinosis Research Foundation e dai National Institute of Health (NIH). Inoltre – come riportato in una precedente review di Stéphanie Cherqui - è stata stabilita una partnership con l'azienda biotecnologica AVROBIO, che avrebbe dovuto pianificare la conduzione di uno studio clinico di Fase III. Il farmaco è infatti stato rinominato AVR-RD-04 e l’azienda ha registrato sul portale ClinicalTrials.gov uno studio di tipo osservazionale per il monitoraggio dei pazienti sottoposti a terapia genica fino a 15 anni dall’infusione. A maggio di quest’anno l’azienda ha però venduto il programma sperimentale a Novartis.
Questo rappresenta un nuovo promettente approccio per andare incontro alle esigenze mediche insoddisfatte dei pazienti affetti da cistinosi, oggi ancora senza opzioni terapeutiche valide. Per raggiungere il risultato finale è però necessario un lungo percorso, fatto di ricerca, sperimentazioni, collaborazioni e supporto: trasformare un’idea in terapia e portarla dal laboratorio ai pazienti non è facile, ma fortunatamente accade.
Per approfondire l'argomento, leggi l'articolo su Osservatorio Malattie Rare.
