Da ormai dieci anni, il 7 settembre è dedicato alla distrofia muscolare di Duchenne. La sensibilizzazione su questa malattia rara è importante, altrettanto lo è trovare una terapia efficace
Oggi si celebra la giornata mondiale di sensibilizzazione sulla distrofia muscolare di Duchenne (DMD) e di Becker (BMD), promossa come ogni anno dalla World Duchenne Organization. Quest’anno il tema è “Duchenne: Breaking Barriers” (rompere le barriere): i pazienti, infatti, affrontano barriere fisiche, sanitarie e sociali e questo limita fortemente la loro capacità di partecipare pienamente alla vita. Una società inclusiva è fondamentale per la costruzione di un futuro migliore per tutti e l’accesso alle cure rientra tra i temi che vengono evidenziati in questa giornata. Tra i trattamenti in fase di studio per questa malattia genetica rara che causa una progressiva degenerazione muscolare c’è la terapia genica: a luglio sono stati pubblicati i risultati di uno studio di Fase II su delandistrogene moxeparvovec (SRP-9001, nome commerciale Elevidys), farmaco recentemente approvato negli Stati Uniti.
La distrofia muscolare di Duchenne è da anni nel mirino dei ricercatori: trovare una terapia efficace non è facile e, ad oggi, i trattamenti a disposizione dei pazienti possono solo rallentare il decorso e tamponare i sintomi, senza però offrire una soluzione. In questo frangente, appare chiaro come l’idea di una terapia genica in grado di correggere definitivamente - almeno in parte - il difetto che causa la malattia, si sia fatta spazio nella ricerca. Un approccio promettente è quello di indurre la produzione di una distrofina funzionale mediante il trasferimento genico: infatti, nei pazienti Duchenne risulta mutato il gene DMD, che codifica proprio per la distrofina, una proteina fondamentale per il funzionamento delle fibre muscolari. Quando questa proteina risulta mancante, le conseguenze sull’organismo sono importanti: l’indebolimento muscolare si rileva inizialmente nei movimenti (ad esempio risulta difficile camminare) e poi si riflette su tutti gli altri muscoli del corpo, come quelli deputati alla respirazione e il cuore. I sintomi clinici si manifestano solitamente tra i 3 e i 5 anni di età e, dato che il gene DMD si trova sul cromosoma X, sono colpiti principalmente i maschi, la cui prospettiva di vita - con una assistenza ottimale - si aggira attorno ai 30 anni.
Delandistrogene moxeparvovec è la prima terapia genica per questa malattia ad essere stata approvata nel mondo: a giugno, infatti, la Food and Drug Administration (FDA) ne ha autorizzato la somministrazione nei bambini tra i 4 e i 5 anni con diagnosi di distrofia muscolare di Duchenne e ancora in grado di camminare. Si tratta di una terapia genica “one-shot”, che viene somministrata in unica soluzione per via endovenosa, ed è progettata per portare all’interno delle cellule muscolari le informazioni necessarie a produrre una versione più piccola, ma funzionale, della distrofina (chiamata microdistrofina). Gli studi preclinici sugli animali hanno dimostrato sicurezza ed efficacia in seguito alla somministrazione sistemica di delandistrogene moxeparvovec, supportando l'avvio di studi clinici di Fase I. Nello studio 101 di Fase I/IIa sono stati coinvolti 4 pazienti, col fine di valutare il profilo di sicurezza, e i risultati hanno poi permesso di proseguire con altre sperimentazioni.
Poco prima dell’approvazione, la FDA aveva concesso a Sarepta Therapeutics, l’azienda produttrice di SRP-9001, un’approvazione accelerata basata sui risultati di diversi studi clinici (di cui abbiamo parlato qui), tra cui il 102, che è il protagonista della recente pubblicazione su Frontiers in Cell and Developmental Biology. Come spiegato nella descrizione dello studio su ClinicalTrials.gov, lo scopo è di valutare la sicurezza e l'efficacia della terapia genica nei pazienti DMD misurando gli endpoint biologici e clinici in tre parti: due periodi di 48 settimane randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo (Parte 1 e Parte 2) e un periodo di follow-up in aperto (Parte 3). I pazienti che avranno assunto placebo nella Parte 1 avranno l'opportunità di essere trattati con delandistrogene moxeparvovec nella Parte 2. Sono stati arruolati 41 pazienti di sesso maschile tra i 4 e i 7 anni di età (21 trattati con placebo e 20 con la terapia genica), esaminati in due centri negli Stati Uniti, e i risultati indicano una buona espressione della microdistrofina e una stabilizzazione dei punteggi North Star Ambulatory Assessment (NSAA) – una scala di valutazione creata appositamente per la valutazione delle capacità motorie e funzionali dei pazienti - fino a due anni dopo il trattamento.
Complessivamente, il profilo di sicurezza di delandistrogene moxeparvovec in questo studio di Fase II è risultato coerente con il precedente studio di Fase I e suggerisce che il profilo rischi-benefici sia favorevole. La stabilizzazione della funzione motoria in seguito a una singola somministrazione di delandistrogene moxeparvovec è stata mantenuta per due anni. È importante notare come questo parametro sia stato osservato in un momento in cui, in base alla storia naturale della malattia, il declino funzionale era atteso. La robusta espressione della microdistrofina è stata osservata fino a 60 settimane dopo il trattamento. Sono in corso ulteriori studi per valutare la sicurezza ed efficacia della terapia genica in coorti più ampie di pazienti con DMD, che possano portare a risultati ancora più solidi.
A fine anno è prevista anche la conclusione dello studio internazionale di Fase III EMBARK, che coinvolge anche tre centri clinici italiani (IRCCS Istituto G. Gaslini, Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS). Grande è l’attesa di questi risultati, che potrebbero favorire o meno un’indicazione più estesa in termini di età per la somministrazione negli Stati Uniti ed essere eventualmente di supporto alla valutazione da parte dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA).
Nel frattempo, esattamente un mese fa, al Nationwide Children's Hospital (Ohio) - centro clinico dove è stata ideata e inizialmente testata la terapia genica per la Duchenne - un bambino DMD di 5 anni ha ricevuto la prima dose di delandistrogene moxeparvovec al di fuori di un trial e come terapia approvata e disponibile per i pazienti. “Questo è un giorno significativo non solo per queste prime famiglie, ma per tutte le famiglie che combattono la Duchenne”, ha affermato Jerry Mendell, coordinatore del Centro per la Terapia Genica presso l’Abigail Wexner Research Institute del Nationwide Children's e co-inventore di Elevidys. “È emozionante arrivare a questo momento in cui è possibile fornire una terapia a una popolazione di pazienti che ha aspettato così a lungo per avere più speranza”.
