I dati preliminari, diffusi ad ottobre, indicano che la terapia ha un’efficacia non solo nei bambini SMA1 appena nati ma anche in quelli più grandi affetti da una forma meno grave dell’atrofia muscolare spinale. È stata però diffusa ieri la decisione del FDA di sospendere lo studio clinico per questioni preventive di sicurezza.
Zolgensma, la terapia genica sviluppata per combattere l’atrofia muscolare spinale (SMA) - nata dalla ricerca di AveXis e messa in commercio da Novartis - sta raccogliendo notevoli risultati. Approvata lo scorso maggio dal FDA (Food and Drug Administration) negli Stati Uniti per il trattamento di bambini SMA di età inferiore a due anni e con mutazione nei due alleli del gene SMN1, Zolgensma è stata ad oggi somministrata a 100 bambini in US. Inoltre, nuovi dati preliminari di uno studio clinico in corso su questa promettente terapia genica indicano buoni risultati di efficacia anche su bambini affetti da SMA di tipo 2 fino a 5 anni di età.
È questo il messaggio venuto fuori dal 24° Congresso annuale della Società Mondiale del Muscolo (WMS, World Muscle Society) svoltosi a Copenaghen, ad inizio ottobre. I dati presentati si riferiscono allo studio STRONG: un trial, tutt’ora in corso, di Fase I/II, in aperto, progettato per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di Zolgensma in bambini affetti da SMA fino a 5 anni di età.
È però di ieri la diffusione del comunicato stampa di Novartis che informa che il trial è stato momentaneamente sospeso dal FDA a causa di un problema di sicurezza riscontrato in una sperimentazione sugli animali. Questa sospensione arriva dopo che AveXis, ancora in prima linea sul fronte della ricerca preclinica e clinica, ha informato l’agenzia regolatoria di risultati di una sperimentazione su animali che hanno mostrato "infiammazione delle cellule mononucleari dei gangli della radice dorsale (DRG), a volte accompagnata da degenerazione o perdita del corpo delle cellule neuronali". Le possibili conseguenze cliniche sui pazienti di questo effetto sugli animali non è noto ma potrebbe essere associato a "effetti sensoriali", ha aggiunto Novartis. È importante sottolineare che questa decisione del FDA non avrà alcun impatto sull’utilizzo commerciale di Zolgensma per i bambini con SMA1.
La SMA è una patologia neurologica che comporta una progressiva degenerazione dei motoneuroni delle corna anteriori del midollo spinale che conduce a un deficit di muscolatura scheletrica e all’atrofia muscolare. Si tratta di una patologia dal decorso progressivamente inarrestabile che, nel momento in cui coinvolge i muscoli della respirazione, causa una morte prematura per insufficienza respiratoria. L’origine genetica della SMA va ricercata nella regione genica nota come Survival Motor Neuron (SMN), localizzata sul braccio lungo del cromosoma 5 (5q 11.2-q 13.3). Le alterazioni a danno del gene SMN sono dovute a mutazioni molto diverse che implicano lo sviluppo di quadri sintomatologici sovrapponibili con forme di malattia che insorgono in fasce d’età differenti. La forma più grave è la SMA di tipo 1 (SMA1), che si manifesta già dalla nascita, seguita dalla SMA di tipo 2 (SMA2) che ha un esordio in genere entro il secondo anno di vita e, pur con deficit di forza di entità variabile, permette la sopravvivenza anche oltre l’età dell’adolescenza. La SMA di tipo 3 (SMA3), infine, si manifesta in una fascia di età più ampia, generalmente tra i 2 e i 17 anni. I vari fenotipi di SMA sono prodotti dall’assenza del gene SMN1, ma la presenza di diverse copie del gene SMN2 può, in alcuni individui, compensare la mancanza di SMN1 contribuendo all’attenuazione dei sintomi.
L’approvazione di Zolgensma da parte dell’ente regolatorio americano si è basata sui risultati di due studi clinici, lo studio STR1VE , progettato per valutare la sicurezza e l’efficacia di Zolgensma nei bambini con SMA1 di età inferiore a sei mesi, e lo studio SPR1NT, che valuta i medesimi parametri in neonati di età inferiore a 42 giorni con SMA1 e 2, che non presentano ancora sintomi e hanno due o più copie del gene SMN2. Tuttavia, AveXis sta proseguendo i trial clinici su una più ampia casistica di pazienti: a tal proposito gli ultimi risultati discussi in Danimarca sembrano anche migliori di quelli presentati a maggio 2019 durante il Congresso Annuale dell’American Academy of Neurology (AAN) che già avevano mostrato il beneficio prodotto da una singola somministrazione di Zolgensma.
Secondo quanto illustrato al WMS di Copenaghen, i pazienti arruolati sono stati suddivisi in due gruppi in base all’età che i pazienti avevano al momento della somministrazione di Zolgensma: un primo gruppo formato da bambini molto piccoli, da sei mesi a due anni, e un secondo, invece, da bambini di età compresa tra due e cinque anni. Al momento dell’analisi dei dati erano stati arruolati, nello studio STRONG, 31 bambini a cui Zolgensma era stato somministrato due delle tre dosi in sperimentazione, una a più bassa e una a più alta concentrazione. A differenza dei due studi clinici precedenti (e per i bambini fino ai 2 anni trattati negli Stati Uniti con la terapia in commercio), in cui la somministrazione di Zolgesma avviene per via endovenosa, nel trial STRONG, nel quale partecipano bambini anche fino a 5 anni, la terapia è somministrata per via intratecale, ovvero direttamente nel canale spinale. Ciò che è stato possibile osservare è che nel gruppo di pazienti più giovani sono stati raggiunti diversi traguardi a livello motorio stabiliti dal protocollo per la valutazione dell’efficacia terapeutica. Addirittura due bambini avevano acquisito la capacità di rimanere autonomamente in piedi e uno ha iniziato a camminare senza bisogno di assistenza. Ancor più impressionanti sono stati i risultati ottenuti dal gruppo di 12 bambini più grandi, che hanno riportato un aumento medio di 5,9 punti sulla scala HFMSE (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded) - studiata appositamente per valutare le abilità fisiche dei bambini con SMA - dopo un follow up medio di 9,3 mesi. Già ad un mese dall’avvio del trattamento i benefici di Zolgensma si sono fatti vedere nella metà dei bambini trattati il che costituisce un risultato straordinario se confrontato con l’andamento naturale della malattia.
Per quel che riguarda la sicurezza, invece, a seguito di un’approfondita revisione di tutti i dati disponibili fino ad oggi non sono stati rilevati eventi avversi ricollegabili ai poco rassicuranti risultati preclinici osservati e comunicati. Gli eventi avversi segnalati fino ad oggi su quattro diversi pazienti sono: un’influenza, una polmonite, un’infezione da virus respiratorio sinciziale, un aumento dei livelli ematici di ALT, AST e della fosfatasi alcalina, e un episodio di insufficienza respiratoria. In nessun caso questi eventi avversi sono stati riportati come eventi gravi che potessero mettere in dubbio la prosecuzione del trial. Il profilo di sicurezza del farmaco è stato giudicato buono e la singola iniezione intratecale di Zolgensma si è rivelata efficace e sicura, confermando i risultati in precedenza ottenuti e aumentando l’interesse per questa nuova terapia genica per la SMA. Novartis ha ora iniziato un dialogo con l'FDA per definire i prossimi passi da compiere per poter riavviare gli studi clinici basati sulla somministrazione intratecale della terapia.