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Francesca Fumagalli, Alessandro Aiuti e Valeria Calbi

Il primo studio a lungo termine sul farmaco a base di terapia genica per la malattia metabolica rara ha dimostrato il suo profilo di sicurezza ed efficacia

Sono stati pubblicati su The Lancet i risultati a lungo termine della terapia genica per la leucodistrofia metacromatica (MLD), malattia genetica rara e neurodegenerativa causata da mutazioni a carico del gene ARSA. La terapia genica, approvata in Europa nel 2020, ha dimostrato il suo potenziale nel cambiare la storia clinica e prevenire la disabilità grave nei bambini affetti, anche se resta indispensabile intervenire nelle prime fasi della malattia, quando i sintomi ancora non si sono manifestati. Un risultato raggiunto grazie agli oltre 20 anni di ricerca condotta presso l’Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica di Milano (SR-Tiget), centro di eccellenza a livello internazionale.

UNA TERAPIA GENICA EX-VIVO

Il gene ARSA - obiettivo della terapia genica - codifica per l’arisulfatasi-A, enzima fondamentale nell’eliminazione dei sulfatidi. Nei bambini con le forme più gravi di leucodistrofia metacromatica l’enzima non è presente o non funziona e i sulfatidi si accumulano in diversi organi, tra cui il sistema nervoso centrale e periferico, portando a una rapida neurodegenerazione e alla perdita delle principali funzioni motorie e cognitive. La terapia genica messa a punto presso il SR-Tiget è di tipo ex vivo: le cellule prelevate dal paziente vengono “corrette geneticamente”, attraverso l’utilizzo di vettori virali che trasportano copie funzionanti del gene ARSA, e successivamente reinfuse nel paziente. Il gene terapeutico passa poi dalle cellule ingegnerizzate alle generazioni di cellule successive, ciò permette di mantenere l’effetto terapeutico nel tempo grazie a una sola infusione.

“Una delle caratteristiche fondamentali di questa terapia è che le cellule geneticamente modificate, una volta infuse nel paziente ed attecchite nei tessuti, non si limitano a produrre l’enzima mancante, ma riescono a distribuirlo alle cellule circostanti, che vengono così corrette nel loro difetto metabolico. Ciò permette di distribuire il beneficio terapeutico nei tessuti del paziente, incluso il sistema nervoso, e di prevenire così la loro degenerazione, purché si agisca in modo precoce” spiega Alessandra Biffi, coautrice dello studio e attualmente ordinaria di pediatria e direttore della divisione di oncoematologia pediatrica dell’Università degli Studi di Padova.

I RISULTATI DELLO STUDIO CLINICO

Lo studio - coordinato dal professor Alessandro Aiuti, vicedirettore di SR-Tiget e professore ordinario di pediatria presso l’Università Vita-Salute San Raffaele di Milano - ha coinvolto ventinove bambini, la maggior parte dei quali sono stati trattati prima che la malattia si manifestasse, che hanno mostrato uno sviluppo fisico e cognitivo in linea con quelli dei bambini sani. Diversi sono i parametri presi in considerazione per misurare il successo del trattamento: innanzitutto il livello di attecchimento delle cellule modificate nel midollo osseo dei pazienti e la quantità di enzima presente nel liquido cerebrospinale; ma anche lo sviluppo del sistema nervoso centrale – monitorato tramite risonanza magnetica – e l’evoluzione delle capacità cognitive e motorie dei bambini, valutate tramite test clinici standardizzati. 

Il trattamento con atidarsagene autotemcel (arsa-cel), terapia genica nota commercialmente come Libmeldy, ha portato a benefici clinicamente rilevabili nella maggior parte dei bambini coinvolti nel trial clinico. “Su 29 pazienti trattati, 25 hanno avuto un percorso di sviluppo sia fisico sia cognitivo del tutto simile a quello di bambini sani o hanno mostrato un rallentamento nella progressione del danno rispetto a quanto atteso. La terapia si è dimostrata ben tollerata e gli effetti collaterali più importanti sono stati collegati al trattamento chemioterapico che precede l’infusione delle cellule corrette”, affermano Francesca Fumagalli e Valeria Calbi, rispettivamente neurologa ed ematologa presso l’Unità di Ricerca Clinica di SR-Tiget e prime autrici dello studio.

L’IMPORTANZA DELLO SCREENING NEONATALE

Purtroppo, due pazienti trattati – i cui sintomi si erano manifestati prima della somministrazione della terapia – sono deceduti a causa della progressione della malattia. “I risultati dello studio clinico sottolineano l’importanza di intervenire il prima possibile: servono alcuni mesi, dopo l’infusione delle cellule corrette, perché i livelli dell’enzima ARSA tornino normali. La terapia può infatti prevenire la degenerazione a carico del sistema nervoso o rallentarla se somministrata nelle fasi più precoci, ma non può porvi rimedio se la malattia è già in rapida progressione,” concludono le due ricercatrici.

Proprio per questo motivo è di fondamentale importanza allargare il panel di screening neonatale anche alla leucodistrofia metacromatica: riconoscere la malattia nelle prime ore di vita del neonato permetterebbe di identificarla e agire prima che si manifestino i sintomi, dandogli la possibilità di avere una vita a tutti gli effetti normale. 

Dopo questi importanti risultati la speranza è che per questa innovativa terapia genica possa arrivare presto l’autorizzazione al rimborso del Servizio Sanitario Italiano (SSN) da parte dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) per renderla accessibile ai pazienti in Italia. 

Ascolta la puntata di “Reshape, Un viaggio nella medicina del futuro” dedicata alla terapia genica e scarica la storia illustrata abbinata

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