Un adolescente britannico è il primo paziente al mondo a beneficiare di una terapia genica autologa sperimentale per la malattia granulomatosa cronica
Lo scorso maggio era stata diffusa la notizia del primo paziente - un adolescente - affetto da malattia granulomatosa cronica legata all’X (X-CGD) trattato negli Stati Uniti con una terapia sperimentale basata sul prime editing (Osservatorio Terapie Avanzate ne ha parlato qui). Solo un paio di mesi dopo è stata pubblicata la storia di un altro giovane paziente - Remi Pereszczak, di 19 anni - che ha ricevuto per primo, nel 2024 a Londra, una terapia genica autologa per la forma p47 autosomica recessiva della CGD. Due diverse forme di una rara immunodeficienza primitiva, due diverse tipologie di terapie geniche sperimentali, due adolescenti con nuove prospettive di vita: è chiaro che la ricerca sulle terapie avanzate stia correndo veloce nel campo delle malattie rare, con la speranza che gli aspetti regolatori e di sostenibilità riescano a tenere il ritmo.
LA MALATTIA GRANULOMATOSA CRONICA
Si tratta di una malattia genetica ereditaria rara che colpisce circa una persona su un milione; la forma p47 autosomica recessiva colpisce circa il 30% dei pazienti affetti da CGD. I pazienti con questa patologia presentano una deficienza del sistema immunitario e sono vulnerabili a infezioni e infiammazioni gravi e ricorrenti. La CGD può portare a condizioni come colite, malattie infiammatorie intestinali e complicanze infiammatorie, e in alcuni casi può essere fatale a causa del rischio di infezioni severe. La malattia è causata da mutazioni nel gene NCF1, necessario per formare un componente chiave della NADPH-ossidasi, un enzima fondamentale per la capacità dei fagociti di distruggere i microrganismi invasori. L'attuale opzione terapeutica è il trapianto di midollo osseo, ma trovare un donatore compatibile è difficile e la procedura non è esente da rischi (può indurre la malattia del trapianto contro l'ospite), motivo per il quale l’intera comunità scientifica internazionale è alla ricerca di nuove strategie terapeutiche.
LA STORIA DI REMI
Diagnosticato con CGD nel 2007, Remi ha vissuto per anni con le conseguenze debilitanti di questa malattia. Prima della sua partecipazione al trial clinico, si era ammalato gravemente e faticava a mantenere il peso a causa di un’importante infiammazione intestinale. Aveva perso molti giorni di scuola e, pur seguendo le lezioni online, era ormai molto difficile concentrarsi durante i ricoveri ospedalieri.
Remi era in lista d'attesa per un trapianto di midollo osseo quando è venuto a conoscenza dello studio clinico condotto al Great Ormond Street Hospital di Londra. Remi ha poi descritto come la decisione di prendere parte al trial abbia "completamente cambiato" la sua vita. Nell'anno successivo al trattamento con la terapia genica, Remi ha conseguito la patente di guida, completato gli esami di livello A (che aveva dovuto sospendere) e ottenuto un posto all'università per studiare legge.
PCHIM-P47: UNA TERAPIA GENICA AUTOLOGA EX VIVO
Il trattamento che ha cambiato la vita di Remi si chiama pCHIM-p47 ed è una terapia genica autologa, basata sull’utilizzo di un vettore lentivirale, sviluppata dall'University College London (UCL) Great Ormond Street Institute of Child Health. Il trattamento prevede la raccolta delle cellule staminali ematopoietiche CD34+ dal midollo osseo del paziente, la successiva manipolazione delle cellule con un vettore lentivirale (virus reso completamente innocuo che viene usato come "corriere" per trasportare il gene terapeutico all'interno delle cellule del paziente) che trasporta il gene NCF1 funzionale, e la successiva reinfusione delle cellule nel paziente.
Uno degli aspetti più innovativi di questo progetto è che la terapia genica pCHIM-p47 è stata messa a punto, sviluppata, prodotta e somministrata ai pazienti "sotto un unico tetto" presso lo Zayed Centre for Research Into Rare Disease in Children, gestito congiuntamente dal Great Ormond Street Hospital (abbreviato GOSH) e dall’UCL Great Ormond Street Institute of Child Health (UCL GOSH ICH). Qui, un team di ricercatori guidato dal Professor Adrian Thrasher e dalla Dott.ssa Georgia Santilli, ha messo a punto la nuova terapia genica.
Le prime ricerche sulla fattibilità della terapia genica per la forma p47 autosomica recessiva della malattia granulomatosa cronica sono state finanziate da Wellcome, dalla CGD Society e dall'ente benefico per l'infanzia Action Medical Research. Lo sviluppo clinico presso il GOSH è sostenuto dal National Institute for Health Research GOSH Biomedical Research Centre. Inoltre, nel 2023, il GOSH ha ricevuto una licenza dalla MHRA (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency) per produrre vettori virali presso lo Zayed Centre, un passo cruciale per accelerare lo sviluppo di terapie avanzate per le malattie rare.
LO STUDIO CLINICO
Il trial clinico di Fase I/II per valutare la sicurezza e l’efficacia di pCHIM-p47 è stato avviato nel 2023 ed è attualmente in corso presso il Great Ormond Street Hospital di Londra. Lo studio, condotto con un protocollo non randomizzato e in aperto, prevede di arruolare un totale di 5 pazienti e dovrebbe concludersi nel 2029.
La valutazione della sicurezza si baserà sull'osservazione degli eventi avversi dopo il trattamento, insieme all'analisi dei siti di integrazione del lentivirus in diverse sottopopolazioni cellulari, con l'intento di valutare specifiche espansioni clonali, vale a dire quelle situazioni in cui una singola cellula modificata inizia a moltiplicarsi in modo eccessivo, un rischio che va sorvegliato per garantire la sicurezza a lungo termine. L'efficacia della terapia genica sarà valutata in relazione alla quantità di di granulociti (un tipo di globuli bianchi) esprimenti il gene terapeutico NCF1, ovvero le cellule in grado di produrre le sostanze necessarie per combattere le infezioni. Il trattamento viene considerato fallito se dopo 12 mesi meno del 5% dei granulociti esprimono NCF1.
Il trial è aperto a pazienti di 23 mesi o più che hanno la CGD p47 autosomico-recessiva confermata da sequenziamento del DNA e assenza o riduzione di oltre il 95% dell'attività biochimica della NADPH-ossidasi. I pazienti eleggibili devono aver sperimentato almeno un'infezione grave pregressa, in corso o refrattaria, o una complicanza infiammatoria che ha richiesto ospedalizzazione nonostante la terapia convenzionale. Inoltre, possono partecipare al trial solo quei pazienti per cui il trapianto di midollo osseo non rappresenta un'opzione praticabile: chi non ha un donatore HLA perfettamente compatibile (la maggioranza dei pazienti), oppure chi, pur avendo un donatore, presenta condizioni cliniche che renderebbero il trapianto troppo rischioso.
DUE APPROCCI A CONFRONTO: TERAPIA GENICA VS PRIME EDITING
Mentre il team del GOSH-UCL ha sviluppato una terapia genica “classica” per la forma p47 autosomica recessiva della CGD, negli Stati Uniti è in corso uno studio clinico basato sulla tecnica del prime editing, considerato una delle strategie più innovative nel settore della terapia genica. In questo caso la terapia sperimentale, denominata PM359, è ideata per la forma di malattia granulomatosa cronica legata all’X (X-CGD).
Entrambe le strategie rientrano nella categoria di terapia genica autologa ex vivo, ovvero si basano sulla manipolazione genetica delle cellule staminali ematopoietiche del paziente e della successiva reinfusione, ma pCHIM-p47 utilizza un vettore lentivirale per aggiungere una copia funzionale del gene NCF1 nelle cellule (approccio di "gene addition") mentre PM359 agisce nelle cellule correggendo direttamente la mutazione nel gene NCF1 (approccio di "gene correction"). Inoltre, pCHIM-p47 è stato sviluppato in ambito accademico da UCL e GOSH nel Regno Unito, mentre PM359 è stato sviluppato da Prime Medicine, un'azienda biotecnologica statunitense.
PROSPETTIVE FUTURE E REALISTICHE
Entrambi gli approcci rappresentano strategie promettenti per offrire a pazienti con diverse forme di CGD un'alternativa al trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche, che rimane l'attuale standard di cura ma presenta sfide significative, tra cui la difficoltà di trovare donatori compatibili e i rischi associati alla malattia del trapianto contro l'ospite. D’altra parte non vanno neanche sottovalutate le sfide intrinseche del settore delle terapie avanzate per le malattie rare, come quella degli elevatissimi costi dello sviluppo clinico. Come già raccontato da Osservatorio Terapie Avanzate, l’azienda Prime Medicine ha annunciato che non sarà in grado di proseguire autonomamente con il programma di sviluppo clinico e che è alla ricerca di partner esterni.
Sul fronte del GOSH-UCL, il successo del trattamento di Remi rappresenta un progresso importante: da adolescente costretto a perdere la scuola e a lottare contro infezioni ricorrenti, Remi è ora pronto a iniziare una nuova fase della sua vita all'università, alleggerito dalle costanti preoccupazioni che la CGD gli aveva imposto per anni. Ma è importante mantenere aspettative realistiche poiché lo studio è progettato per arruolare solo 5 pazienti e richiederà diversi anni per il completamento e per l’analisi di risultati definitivi. I ricercatori continueranno infatti a monitorare attentamente la sicurezza e l'efficacia a lungo termine del trattamento. Inoltre, la sfida della sostenibilità dello sviluppo clinico di una terapia avanzata diventa ancora più imponente in ambito accademico.
Le storie dei due adolescenti affetti da due diverse forme di CGD, trattati con successo con due diverse terapie geniche, in due diversi continenti, non possono però che testimoniare quanta strada stanno facendo le terapie avanzate nell’ambito delle malattie rare.
