terapia genica per la beta talassemia

Lo studio condotto in Italia dimostra la sicurezza e l’efficacia della strategia terapeutica, anche su pazienti pediatrici

La terapia genica sbarca nel mondo della clinica. E lo fa passando per il territorio della beta-talassemia  , una malattia tanto eterogenea sul piano della presentazione clinica quanto frammentata e variabile sul piano delle mutazioni che la innescano. Uno studio italiano di recente pubblicato sulla rivista Nature Medicine  riporta i risultati di un trial clinico condotto su 9 pazienti di età diversa ma tutti accomunati dall’essere affetti da una forma grave di beta-talassemia ed essere perciò, trasfusione-dipendenti.

La beta-talassemia è una patologia autosomica recessiva che si contraddistingue per l’assenza (beta0) o per una sintesi difettosa (beta+) delle catene beta dell’emoglobina, la proteina contenuta nei globuli rossi responsabile del trasporto dell’ossigeno nel sangue. La classificazione clinica delle beta-talassemie comprende sia forme gravi che forme intermedie e riflette l’inquadramento genetico che, nonostante si tratti di una patologia monogenica, è piuttosto vario. Ciò che accomuna tutte le forme di beta-talassemia è la presenza di anemia che, nei casi più gravi, costringe i pazienti a sottoporsi a terapia trasfusionale (e conseguente trattamento ferro-chelante) per tutta la vita. Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche, quando possibile, è l’unica alternativa ad aver prodotto elevati tassi di guarigione.

Il gruppo di ricerca coordinato dalla dott.ssa Sarah Marktel ha svolto il suo lavoro all’Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica di Milano e si è avvalso della collaborazione dei ricercatori dell’Unita Operativa di Immunoematologia Pediatrica e dell’Ematologia e Trapianto di Midollo del San Raffale, oltre che del personale del Centro Malattie Rare del Policlinico di Milano. Grazie alla partecipazione di altri centri di riferimento per la talssemia dislocati sul territorio italiano, della Fondazione Telethon, di Orchard Therapeutics e di una nutrita schiera di associazioni dei pazienti, nell’arco di 10 anni si è giunti alla pubblicazione dei risultati che confermano l’efficacia a lungo termine e la sicurezza della terapia genica con vettori lentivirali per il miglioramento dell’eritropoiesi nei pazienti con beta-talssemia ad alto rischio. Inoltre, si tratta del primo trial clinico messo a punto su pazienti pediatrici.

In uno studio clinico di Fase I/II è stato usato il vettore lentivirale GLOBE (un virus della famiglia dell’HIV reso innocuo e abile al trasporto della terapia) per veicolare la copia funzionante del gene beta-globinico a 3 pazienti talassemici di età superiore a 18 anni, a 3 nella fascia dagli 8 ai 17 anni e, infine, a 4 giovani di età compresa tra 3 e 7 anni. Tutti dipendenti da trasfusione e tutti in terapia di condizionamento con treosulfan e tiotepa. La tecnica usata è simile a quella sperimentata con successo, grazie agli studi del prof. Naldini https://www.osservatorioterapieavanzate.it/news/luigi-naldini-vince-il-premio-louis-jeantet-2019-per-la-ricerca-traslazionale, per il trattamento dell’ADA-SCID, della leucodistrofia metacromatica e della sindrome di Wiskott-Aldrich. In particolare nel caso dei pazienti beta-talassemici, l’infusione delle cellule staminali ematopoietiche, prelevate ai pazienti stessi ed opportunamente modificate secondo lo schema descritto, è stata eseguita direttamente nelle ossa, allo scopo di valutare il miglior grado di attecchimento nel midollo osseo e il recupero dell’ematopoiesi sul lungo periodo. Infatti,  nel modello murino appositamente preparato per testare questa soluzione era stato possibile osservare che l’iniezione intraossea aveva contribuito ad una miglior frequenza di ripopolamento cellulare – mantenutasi anche più a lungo – rispetto all’acceso endovenoso.

A quasi un anno di distanza dal trattamento i dati di efficacia della terapia genica sono decisamente positivi. Nei 3 pazienti adulti è stato possibile osservare una significativa riduzione della frequenza delle trasfusioni, mentre dei 4 soggetti pediatrici nei quali sia stato possibile stilare una valutazione di efficacia, 3 hanno ricevuto l’ultima trasfusione subito dopo la somministrazione della terapia genica e, al momento dell’ultimo follow-up, non ne hanno ricevute altre, confermando di aver raggiunto la totale indipendenza dalle trasfusioni. I livelli di emoglobina si sono stabilizzati nel tempo e, tra i pazienti che avevano raggiunto l’indipendenza dalle trafusioni, i ricercatori hanno osservato un’effettiva riduzione dell’eritropoiesi inefficace e dei cambiamenti displastici nel midollo, accompagnata da una parallela ristabilizzazione della progressione verso una corretta differenziazione eritroide, supportata anche dall’analisi morfologica delle cellule.

Anche le valutazioni sulla sicurezza sono molto buone. Non sono state segnalate conseguenze per i pazienti dopo l’iniezione in osso della terapia genica che, anzi, si è rivelata fondamentale per un più rapido attecchimento mentre gli eventi avversi (sia quelli collegati alla chemioterapia che quelli di natura infettiva) sono stati registrati e si sono risolti, confermando che la scelta della chemioterapia di condizionamento si è rivelata vincente (proprio per la ridotta tossicità extra-midollare) e che la terapia genica è sicura, oltre che efficace.

Le differenze nel risultato ottenute nella popolazione giovanile e in quella adulta sono probabilmente ascrivibili alle caratteristiche delle popolazioni cellulari ed alla funzionalità del midollo osseo che, con la malattia e il trascorrere dell’età, può subire un certo grado di compromissione. Ora ci si attendono dati da una casistica più ampia e anche su un periodo di follow-up più esteso ma non ci sono dubbi che la terapia genica sviluppata dai laboratori dell’Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica di Milano stia confermando la sua efficienza di trasferimento e d’azione anche contro malattie complesse come la beta-talassemia.

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