La sinergia tra un’azienda farmaceutica, una CDMO e un consorzio di ricerca sulla fibrosi cistica ha permesso l’avvio di uno studio clinico per valutare un’innovativa terapia somministrata via aerosol
Spesso si sente enfaticamente dire che “l’unione fa la forza” ma in certi casi accade davvero così. Lo dimostra il caso di una potenziale terapia genica per la fibrosi cistica, che ha la particolarità di essere somministrata via aerosol, che è approdata alla prima fase degli studi clinici grazie alla virtuosa collaborazione tra Boehringer Ingelheim, un’organizzazione per lo sviluppo e produzione di terapie geniche e il Consorzio britannico per la terapia genica della fibrosi cistica (GTC). L’entusiasmo è più che comprensibile considerate le difficoltà che spesso si incontrano per traghettare farmaci complessi, come le terapie avanzate, dai test in laboratorio alla sperimentazione sull’uomo. Inoltre, tra i vari Paesi coinvolti nello studio clinico in partenza figura anche l’Italia con due centri: Genova e Roma.
L’annuncio è arrivato qualche settimana fa con un comunicato stampa diramato dall’azienda tedesca - fondata nel 1885 - in cui viene messa in luce la sinergia stabilita con OXB, una CDMO (Contract Development and Manufacturing Organization, letteralmente una “organizzazione di sviluppo e produzione a contratto”) in grado di fornire servizi essenziali per lo sviluppo di terapie complesse. L’altro vertice di questa intesa a tre è costituito dal Consorzio britannico per la Terapia Genica della Fibrosi Cistica (GTC), composto da ricercatori dell’Imperial College di Londra e dalle Università di Oxford ed Edimburgo.
A ben guardare gli elementi della squadra che intraprenderà la nuova avventura nel campo delle terapie geniche sono un’azienda biofarmaceutica disposta ad investire nel prodotto, una organizzazione capace di sostenere lo sviluppo di vettori virali e dei processi produttivi necessari a traslare sul mercato una nuova terapia genica e, ultime ma non per importanza, le competenze tecniche e scientifiche di chi da anni svolge ricerca nel settore dei trattamenti di ultima generazione per la fibrosi cistica.
In questo scenario si colloca la terapia genica sperimentale che sarà testata nel corso dello studio clinico di Fase I/II LENTICLAIR 1, nel quale saranno arruolati 36 pazienti affetti da fibrosi cistica non idonei al trattamenti con modulatori della proteina CFTR. Normalmente, infatti, questa categoria di farmaci - di cui fanno parte ivacaftor, lumacaftor, tezacaftor e elexacaftor - agisce migliorando la funzionalità e l’espressione della proteina che nei pazienti con fibrosi cistica risulta difettosa. Tuttavia, la fibrosi cistica è una patologia geneticamente polimorfa, dovuta a mutazioni del gene CFTR che possono sia provocare la produzione dell’omonima proteina in una forma alterata (e perciò non funzionale) che determinare la completa assenza della suddetta proteina. Poiché CFTR è coinvolta nella regolazione degli scambi molecolari tra l’interno e l’esterno delle cellule, il suo ruolo nel mantenimento delle concentrazioni degli ioni essenziali è prezioso per la funzionalità cellulare. In particolare, serve a regolare la quantità di cloro all’interno della cellula - anche se la sua influenza si allarga ad altre proteine di trasporto del sodio, alle acquaporine, ai meccanismi di secrezione dell’ATP e ai canali di scambio Cl-/HCO3-/. Le alte e le basse vie respiratorie sono, dunque, tra i primi sistemi dell’organismo ad essere danneggiati dal muco che si fa denso e appiccicoso, favorendo l’instaurarsi di infezioni polmonari, ma l’ubiquitarietà di CFTR implica che i sintomi della malattia possano esprimersi in diversi organi (ad esempio quelli dell’apparato gastrointestinale e riproduttivo).
Oggi si conoscono circa duemila mutazioni a danno del gene CFTR che conducono a forme di patologie diverse per gravità e manifestazioni sintomatiche: ciò sancisce l’importanza dei test genetici per l’analisi delle mutazioni e dei protocolli di screening neonatale per l’identificazione dei pazienti. Molti, infatti, possono essere sottoposti alla terapia con i farmaci modulatori, utili per quanti riportano mutazioni specifiche. Purtroppo, in una certa percentuale di persone il tipo di mutazione o l’intolleranza ai modulatori rendono il trattamento inadatto. Ad essi si rivolge, appunto, la terapia genica.
BI 3720931 - questo il nome della terapia genica inalatoria prodotta da Boehringer Ingelheim - si basa sull’utilizzo di vettori lentivirali per introdurre nelle cellule dell’epitelio delle vie respiratorie del paziente una copia corretta e funzionale del gene CFTR, con l’obiettivo di aumentare la produzione dell’omonima proteina, migliorando la funzionalità polmonare e riducendo le acutizzazioni di malattia da cui sono affetti i pazienti con fibrosi cistica. LENTICLAIR 1 è uno studio in due fasi: nella prima, i partecipanti saranno suddivisi in tre gruppi e riceveranno tre diversi dosaggi della terapia sperimentale (che viene somministrata per la prima volta nell’uomo). L’obiettivo di questa prima fase è valutare la sicurezza e la tollerabilità del farmaco e selezionare le dosi per la successiva Fase II, nella quale il processo di randomizzazione dividerà i partecipanti in tre gruppi che riceveranno le due differenti dosi selezionate in precedenza o un placebo. La sperimentazione sarà condotta in doppio cieco e controllata con placebo proprio per valutare l’efficacia clinica e la sicurezza di BI 3720931. Al termine del periodo di studio - durante il quale i pazienti arruolati non interromperanno l’assunzione della terapia precedentemente prescritta - i partecipanti prenderanno parte allo studio di follow-up a lungo termine, LENTICLAIR-ON.
“Siamo felici dell’avvio di LENTICLAIR 1 ed emozionati dalla possibilità che BI 3720931 sia in grado di migliorare la vita delle persone affette da fibrosi cistica che non possono beneficiare degli attuali modulatori della CFTR”, ha dichiarato la dott.ssa Paola Casarosa, membro del Consiglio di Amministrazione di Boehringer Ingelheim. “È un momento cruciale nell’iter di sviluppo di questa terapia genica che abbiamo portato avanti insieme ai nostri partner fin dal 2018”. Lo stesso stato d’animo è condiviso anche da GTC e OXB, gli altri membri di una partnership esemplare nell’ottica del raggiungimento futuro di un obiettivo elevato e così difficile come quello di traslare in clinica una nuova terapia genica. “L’obiettivo più immediato è trovare una cura per i pazienti adulti non idonei al trattamento con i modulatori di CFTR”, ha precisato Eric Alton, dell’Imperial College London’s National Heart and Lung Institute, che coordina il GTC. “Questa nuova terapia ha il potenziale di fornire un miglioramento duraturo delle funzioni di CFTR, intervenendo sui meccanismi alla base della malattia in persone affette da fibrosi cistica, indipendentemente dal tipo di mutazione. Inoltre, può essere somministrata una seconda volta, se necessario”. Caratteristica quest’ultima che la rende estremamente interessante. Delle reali potenzialità di BI 3720931 sapremo di più nei prossimi anni, visto che la conclusione dello studio è prevista nel 2027.
Nel frattempo un’altra terapia genica “spray”, adatta a pazienti con fibrosi cistica con qualsiasi tipo di mutazione nel gene CFTR, era già stata messa in cantiere qualche anno fa (ne avevamo parlato qui) da un’altra azienda, la statunitense 4D Molecular Therapeutics (4DMT). Il programma clinico sta proseguendo visto che i primi risultati sono stati promettenti. Infatti, 4D-710 - la terapia genica di 4DMT - ha dimostrato di poter ottenere l’espressione della proteina CFTR in tutti i 10 partecipanti con malattia resistente alle terapie modulatrici in commercio arruolati nello studio di Fase I/II AEROW. Tutte e tre le dosi testate hanno raggiunto una buona espressione nelle vie aeree e la terapia è stata ben tollerata. Anche nel gruppo che ha ricevuto il dosaggio inferiore, almeno in un caso è stato osservato un miglioramento clinicamente significativo della funzionalità polmonare. “I dati raccolti finora nello studio AEROW depongono a favore del proseguimento del cammino di sviluppo di 4D-710”, ha affermato Alan H. Cohen, Responsabile dell’area terapeutica di Pneumologia di 4DMT, entusiasta della possibilità che l’azienda possa avviare uno studio clinico di Fase III già nella seconda metà dell’anno in corso.
Se da una parte l’unione fa la forza, è anche vero che diversificare le strategie aumenta le possibilità di riuscire a raggiungere un obiettivo. E speriamo che questi detti trovino una reale applicazione nella ricerca di una nuova efficace terapia per la fibrosi cistica.
