Uno studio clinico di Fase III ha dimostrato la validità nel trattamento di maschi adulti con emofilia B da moderatamente grave a grave
Per le sue caratteristiche molecolari e fisiopatologiche l’emofilia è simile al circuito di Monza dove i più avveniristici prototipi possono confrontarsi con l’alta velocità. Lo testimonia l’impegno di diverse aziende farmaceutiche ad elaborare terapie geniche contro l’emofilia A e B. Ed è proprio sul fronte dell’emofilia B che, a fine 2022, sono stati diffusi i buoni risultati dello studio clinico di Fase III BENEGENE-2 progettato per valutare fidanacogene elaparvovec, una terapia genica sperimentale sviluppata da Pfizer e destinata a pazienti maschi adulti affetti da forme di malattia che vanno da moderatamente grave a grave.
Fidanacogene elaparvovec è basata sull’utilizzo di un vettore virale adeno-associato (AAV) svuotato del suo contenuto virale e caricato con il gene codificante per il Fattore IX (FIX) della coagulazione, che risulta carente nei pazienti colpiti da emofilia B. L’obiettivo di questa terapia genica è fare in modo che i pazienti, una volta trattati, siano in grado di produrre il Fattore IX senza dover ricorrere alle periodiche infusioni endovenose di FIX - derivato dal plasma o ricombinante - che oggi costituiscono lo standard terapeutico per il controllo e la prevenzione degli episodi di sanguinamento tipici della malattia.
BENEGENE-2 è uno studio clinico di Fase III multicentrico, condotto in oltre 40 centri clinici in tutto il mondo (Stati Uniti, Canda, Brasile, Australia, Giappone, Taiwan, Arabia Saudita, Europa, Gran Bretagna e Turchia). I partecipanti idonei allo studio (precedentemente sottoposti a screening con un test convalidato progettato per rilevare gli anticorpi neutralizzanti al vettore della terapia genica) hanno completato un minimo di sei mesi di terapia profilattica con FIX esogeno durante lo studio introduttivo e, successivamente, hanno ricevuto una singola infusione endovenosa di fidanacogene elaparvovec. BENEGENE-2 ha raggiunto il suo obiettivo primario di non inferiorità e superiorità nel tasso di sanguinamento annualizzato (ABR) dei sanguinamenti totali: l’ABR medio per tutti i sanguinamenti è risultato di 1,3 nei 12 mesi di follow-up rispetto al valore di 4,43 stabilito durante il periodo iniziale di almeno sei mesi di pre-trattamento in regime di profilassi con FIX, con una riduzione del 71% nel tasso di sanguinamento annualizzato dopo una singola dose di fidanacogene elaparvovec. Gli endpoint secondari hanno dimostrato una riduzione del 78% dell’ABR trattato e una riduzione del 92% della velocità di infusione annualizzata. L’attività media del FIX è stata del 27% a 15 mesi e del 25% a 24 mesi. Il valore medio di FIX:C allo stato stazionario era significativamente superiore alla soglia predefinita del 5%.
Fidanacogene elaparvovec è stato generalmente ben tollerato, con un profilo di sicurezza coerente con i risultati del precedente studio di Fase I/II. Quattordici eventi avversi gravi sono stati segnalati in sette (16%) pazienti, di cui due valutati come correlati al trattamento, un’emorragia da ulcera duodenale verificatasi nel contesto dell’uso di corticosteroidi e un aumento immuno-mediato dei livelli delle aminotransferasi epatiche. Non sono stati segnalati decessi, reazioni gravi associate all’infusione, eventi trombotici o inibitori di FIX. I partecipanti alla sperimentazione clinica saranno comunque valutati come parte di uno studio a lungo termine nel corso di 15 anni.
“Pfizer ha più di 30 anni di esperienza nello sviluppo e nella commercializzazione di terapie per i disturbi ematologici e una profonda comprensione delle sfide significative che le persone affette da emofilia affrontano continuamente”, afferma Chris Boshoff, Chief Development Officer, Oncology and Rare Disease, Pfizer Global Product Development. “Siamo orgogliosi di promuovere l’ultima innovazione per le persone che convivono con emofilia B e siamo incoraggiati dal potenziale di questa terapia genica sperimentale. Inoltre, siamo estremamente grati a coloro che stanno partecipando alla sperimentazione e ai ricercatori che contribuiscono a questa ricerca innovativa mentre continuiamo a lavorare per sbloccare il pieno potenziale delle terapie geniche per le persone affette da emofilia”.
Pfizer aveva ottenuto la licenza per fidanacogene elaparvovec (SPK-9001) da Spark Therapeutics nel 2014 assumendosi la responsabilità degli studi cardine, di eventuali attività di regolamentazione, e l’onere della potenziale commercializzazione globale. “Il peso che i malati di emofilia B devono sopportare è significativo, e molti di loro ricevono infusioni o iniezioni di routine che possono interferire con la loro capacità di prendere parte a quelle attività quotidiane che molti di noi danno per scontate”, aggiunge Adam Cuker, Director, Penn Comprehensive and Hemophilia Thrombosis Program. “I dati BENEGENE-2 confermano la promessa di questa terapia genica come potenziale opzione una tantum per i malati con l’emofilia B quale mezzo per ridurre il carico clinico e terapeutico a lungo termine”.
Fidanacogene elaparvovec ha ottenuto la designazione di farmaco innovativo, di medicina rigenerativa avanzata (RMAT) e di farmaco orfano dalla Food & Drug Administration (FDA) statunitense, nonché la designazione di PRIority MEdicines (PRIME) e di farmaco orfano dall’Agenzia Europea per i Medicinali. Pfizer ha intenzione di presentare e discutere questi importanti dati con le autorità di regolamentazione all’inizio del 2023 e di presentare ulteriori risultati nel corso dell’anno. L’impegno della casa farmaceutica statunitense nello sviluppo della terapia genica riguarda, oltre all’emofilia B, anche l’emofilia A e la distrofia muscolare di Duchenne.
