È stato autorizzato il primo trial first-in-human di riprogrammazione epigenetica parziale: l’obiettivo dello studio sono le neuropatie ottiche, ma si punta all’invecchiamento
Ringiovanimento tramite riprogrammazione cellulare: sembra una improbabile dicitura che viene usata per descrivere strani procedimenti nei film di fantascienza, ma non lo è. A gennaio 2026, infatti, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha autorizzato la biotech Life Biosciences a condurre il primo studio clinico di Fase I sull’uomo con un farmaco sperimentale chiamato ER-100, basato sulla riprogrammazione epigenetica. Il programma mira inizialmente a trattare le neuropatie ottiche, ma apre una finestra su una piattaforma tecnologica con potenziale applicazione trasversale nelle malattie legate all'invecchiamento.
Per primo Antonio Regalado ha firmato un articolo pubblicato su MIT Technology Review che, ancora una volta, ha anticipato il dibattito emerso nelle settimane successive. Se quel primo contributo sul ringiovanimento attraverso la riprogrammazione cellulare è passato quasi inosservato, il tema è stato poi ripreso da numerose altre testate. In diversi hanno puntato sul concetto di ringiovanimento, ma di cosa si tratta veramente?
LA PIATTAFORMA PERT
Cofondata dal Professor David Sinclair di Harvard, pioniere della Information Theory of Aging, Life Biosciences ha sviluppato una piattaforma proprietaria chiamata Partial Epigenetic Reprogramming (PER), con l'obiettivo non di curare singoli sintomi ma di agire su una causa biologica profonda dell'invecchiamento: la progressiva degenerazione del codice epigenomico cellulare.
Nel tempo, infatti, fattori come l'età, le malattie, le lesioni e lo stile di vita possono lasciare segni sulle cellule che influenzano il funzionamento dei geni. Questi segni, noti come cambiamenti epigenetici, possono contribuire al declino cellulare. Il sistema epigenomico cellulare - cioè l'insieme di marcatori biochimici (metilazione del DNA, modifiche degli istoni) che regolano l'espressione genica senza alterare la sequenza del DNA - si deteriora progressivamente con l'invecchiamento e in risposta a danni tessutali. Secondo il modello teorico di Sinclair, questo costituisce una delle cause primarie della perdita di funzione cellulare legata all'età.
La tecnologia nasce dalla scoperta di Shinya Yamanaka (di cui abbiamo spesso parlato su Osservatorio Terapie Avanzate, ad esempio qui e qui): inserendo in una cellula alcuni geni particolarmente potenti, è possibile riportarla a uno stato simile a quello delle cellule staminali embrionali, capaci nelle prime fasi dello sviluppo di dare origine ai diversi tipi di cellule specializzate dell’organismo. In poche parole, si producono le iPSC, o cellule staminali pluripotenti indotte, che hanno portato Shinya Yamanaka e John Gurdon al Premio Nobel nel 2012. Questi geni, conosciuti come “fattori di Yamanaka”, vengono spesso descritti come una sorta di “reset di fabbrica” delle cellule.
La piattaforma PER agisce esprimendo tre dei quattro fattori di Yamanaka — OCT4, SOX2 e KLF4 (collettivamente chiamate OSK) — omettendo deliberatamente il quarto (MYC). Questa scelta è fondamentale: i quattro fattori completi riprogrammano le cellule fino alla pluripotenza, azzerando l'identità cellulare e generando un rischio di teratoma. La versione parziale resetta il codice epigenetico verso uno stato più giovane, mantenendo intatta l'identità differenziata della cellula. L'esclusione di MYC rende impossibile spingere il sistema verso la pluripotenza piena, riducendo il rischio di degenerazione tumorale.
LO STUDIO CLINICO
Il glaucoma ad angolo aperto e la neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica rappresentano i target iniziali del trial di Fase I per una serie di ragioni metodologiche e regolative precise.
Dal punto di vista biologico, l'occhio offre un compartimento altamente isolato e accessibile per la somministrazione intravitreale, con cellule gangliari retiniche post-mitotiche, il che riduce la variabilità legata alla divisione cellulare. Dal punto di vista regolatorio, la FDA non riconosce l'invecchiamento in quanto tale come indicazione terapeutica: selezionare patologie oculari ben caratterizzate ha consentito di costruire un percorso su endpoint clinici validati (acuità visiva, campo visivo, risposta elettroretinografica).
Lo studio clinico, che si svolge negli Stati Uniti, prevede di reclutare fino a 18 partecipanti tra i 40 e gli 85 anni: 12 con glaucoma ad angolo aperto e 6 con neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica. ER-100 utilizza un vettore virale adeno-associato (AAV) modificato per veicolare OSK alle cellule retiniche e non altera i geni. Lo studio comprende due coorti sequenziali: una fase di incremento della dose nei partecipanti con glaucoma ad angolo aperto, seguita da una fase di espansione della dose nei partecipanti con neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica. Lo studio prevede un totale di 15 visite cliniche: 10 nei primi 6 mesi, poi una visita all'anno fino al quinto anno.
I dati preclinici di ER-100 in modelli murini e primati non umani hanno mostrato il ripristino dei pattern di metilazione del DNA, il recupero della densità assonica e il miglioramento significativo della funzione visiva misurata tramite pERG (elettroretinogramma da pattern) dopo danno del nervo ottico. Obiettivi principali dello studio sono la valutazione della sicurezza e della risposta immunitaria, e solo in secondo piano l’efficacia. È essenziale essere consapevoli del fatto che lo studio è di Fase I, quindi con l’obiettivo di valutare, innanzitutto, la sicurezza del trattamento; finora diversi studi condotti su modelli animali sulla riprogrammazione cellulare hanno portato alla formazione di tumori. La biotech sostiene che l’eliminazione di MYC e il controllo dell’espressione degli altri fattori siano sufficienti a controllare questo rischio, ma i dati sull’uomo sono ovviamente da verificare. Siamo, quindi, ancora ben lontani dal poter parlare di potenziale futura terapia.
OLTRE L’OCCHIO?
ER-100 non è che il primo passo di una piattaforma progettata per essere trasversale. In parallelo, Life Biosciences ha sviluppato ER-300, candidato per il trattamento della steatoepatite metabolica associata a disfunzione metabolica, con dati preclinici che mostrano miglioramenti significativi dei biomarker epatici in un modello murino.
Il fatto che la stessa piattaforma OSK mostri efficacia tanto nelle cellule gangliari retiniche post-mitotiche quanto negli epatociti in rapida divisione — due contesti biologici radicalmente diversi — è considerato dall'azienda come evidenza della versatilità della tecnologia.
L’INNOVAZIONE
L’epigenoma è un target che diversi gruppi di ricerca stanno prendendo di mira: un esempio è l’uso di CRISPR per accendere o spegnere i geni, agendo proprio sulle modifiche epigenomiche e modulandone l’attività. La tecnica è stata sviluppata presso l’SR-Tiget e ha portato alla nascita di Epsilen Bio, poi acquisita da nChroma Bio, ed è ora entrata nella fase clinica contro l’epatite B con il trattamento sperimentale chiamato CRMA-1001 (di cui abbiamo parlato qui).
Nel caso di ER-100, per la prima volta un'agenzia regolatoria ha accettato di valutare una terapia genica progettata non per correggere una mutazione specifica, ma per modificare l'epigenoma di cellule invecchiate e ripristinarne la funzione. Life Biosciences non è la sola a operare in questo spazio, ma è la prima ad aver raggiunto la fase clinica con una tecnologia basata sulla riprogrammazione epigenetica. Ad esempio, anche Altos Labs, New Limits e Retro Biosciences stanno lavorando sulla riprogrammazione cellulare con enormi investimenti da parte dei big del settore della tecnologia, ma sono ancora nelle fasi iniziali.
Ora si attendono i risultati preliminari dello studio, orientativamente entro fine 2026 o inizio 2027. Avremo davvero trovate la chiave per ringiovanire le nostre cellule? La risposta – per il momento - è ancora negativa, ma nel frattempo studi e libri sul tema (qui la recensione del libro “Perché moriamo?”) procedono.
