Globuli rossi

Durante il Congresso dell’EHA sono stati presentati i nuovi dati (positivi) riguardo all’editing genomico e alla terapia genica per queste due malattie genetiche del sangue

Dalla terapia genica all’editing genomico, avanza lo sviluppo clinico per la beta-talassemia e l’anemia falciforme, come confermano i dati presentati al 25° Congresso annuale della European Hematology Association (EHA), in corso in modalità virtuale in questi giorni. Le novità arrivano soprattutto da Vertex Pharmaceuticals e CRISPR Therapeutics, che hanno presentato gli ultimi aggiornamenti dei trial clinici di Fase I/II in corso per valutare l’efficacia di CTX100 - terapia di editing genomico basata sul sistema Crispr-Cas9 - e da bluebird bio, con la terapia genica già approvata per la beta-talassemia e attualmente in sperimentazione per l’anemia falciforme.

L’editing genomico: CTX100
Salgono a tre i pazienti trattati con la terapia di editing genomico messa a punto da CRISPR Therapeutics e Vertex: due con beta talassemia e uno con anemia falciforme. Nessuno di loro necessita più di trasfusioni del sangue – la prassi terapeutica per chi soffre di queste due malattie ereditarie del sangue – alle quali sono spesso associate gravi complicanze e nessuno ha presentato gravi effetti collaterali. CTX001 è una terapia “ex-vivo”, che consiste nel prelevare le cellule staminali ematopoietiche (cellule del sangue) del paziente e modificarle geneticamente in laboratorio tramite il sistema di editing Crispr-Cas9. La modifica va a colpire la parte del genoma responsabile dell’inibizione dell’emoglobina fetale, un tipo di emoglobina la cui produzione viene sospesa con la nascita per lasciare spazio all’emoglobina adulta. Le cellule modificate sono poi reinfuse nel paziente. Grazie a questa strategia viene rimosso il “freno” che blocca la produzione di emoglobina fetale, che può così sopperire alla carenza dell’emoglobina adulta.

Beta-talassemia e anemia falciforme
La carenza di emoglobina è una caratteristica comune alle due malattie. Nel caso della beta talassemia il problema è causato da una mutazione nel gene dell’emoglobina che ne riduce la sintesi, con un conseguente grave difetto di trasporto dell'ossigeno nel sangue. L’anemia falciforme scaturisce invece da una mutazione del gene della β-globina che induce la produzione di emoglobina falcemica anomala (HbS), che causa una forma irregolare dei globuli rossi, simile a una “falce”, che li rende rigidi e tendenti ad aggregarsi facilmente, ostacolando il flusso sanguigno e occludendo i vasi. I globuli rossi con questa caratteristica forma sono anche più fragili e provocano, nelle persone che ne sono affette, gravi forme di anemia cronica, vasculopatia e crisi vaso-occlusive imprevedibili e dolorose.

I trial CLIMB con CTX100
I dati dello studio clinico di Fase I/II CLIMB-111, attualmente in corso per dimostrare efficacia e sicurezza della terapia CTX100 per la beta-talassemia, mostrano che i primi due pazienti trattati sono ancora oggi, dopo 5 e 15 mesi dal trattamento, liberi da trasfusioni e privi di effetti collaterali gravi. Mentre, per quanto riguarda la donna affetta da anemia falciforme, i risultati dello studio di Fase I/II CLIMB-121 mostrano che nove mesi dopo l'infusione la paziente non ha più riportato crisi vaso-occlusive, è indipendente dalle trasfusioni e presenta livelli totali di emoglobina nella norma, come dimostrano. I dati ottenuti sin qui sono una ‘prova del concetto’ che la terapia funziona e che ha il potenziale per essere un trattamento curativo per la beta talassemia. “Le manifestazioni cliniche sono diverse, ma vediamo risultati coerenti in entrambe le malattie”, ha dichiarato Bastiano Sanna, responsabile delle terapie cellulari e geniche di Vertex.

La terapia genica: beti-cel
Importanti risultati di efficacia per la beta-talassemia erano stati raggiunti in precedenza dalla terapia genica di di bluebird bio, betibeglogene autotemcel (beti-cel; precedentemente nota come LentiGlobin), già approvata in Europa nel 2019 (vedi qui e qui) e per cui lo scorso aprile è stata rinnovata l’autorizzazione condizionale all’immissione in commercio grazie ai dati relativi a 32 pazienti trattati, tra cui tre pazienti con un follow-up fino a cinque anni. La terapia è attualmente in sperimentazione anche per l’anemia falciforme. Si tratta di una terapia genica una tantum, che mira a fornire copie funzionali di una forma modificata del gene della β-globina (gene della βA-T87Q globina) nelle cellule staminali ematopoietiche del paziente stesso. In modo tale che una volta reinfuse possano produrre emoglobina a livelli tali da eliminare o ridurre significativamente la necessità di trasfusioni.

I trial clinici con beti-cel
I nuovi dati degli studi di Fase III attualmente in corso dimostrano che i pazienti pediatrici, adolescenti e adulti con beta-talassemia trasfusione-dipendente (TDT), e una ampia serie di genotipi, raggiungono e mantengono l’indipendenza da trasfusioni con livelli di emoglobina totale significativamente migliorati. Al 3 marzo 2020, sono stati trattati con beti-cel un totale di 60 pazienti pediatrici, adolescenti e adulti con TDT in tutti i genotipi, arruolati in quattro diversi studi clinici: i trial di Fase I-II Northstar (HGB-204) e HGB-205, e i trial di Fase III Northstar-2 (HGB-207) e Northstar-3 (HGB-212).

“I pazienti con TDT producono una quantità insufficiente di emoglobina tanto che la loro sopravvivenza è legata a trasfusioni croniche; ciò significa sottoporsi a continue visite in ospedale e dover assumere farmaci per prevenire il danno dovuto al sovraccarico di ferro legato alle trasfusioni. Questa circostanza finisce per rendere sfidante la gestione quotidiana della patologia”, ha commentato Franco Locatelli, Direttore del Dipartimento di Oncoematologia e Terapia Cellulare e Genica dell'Ospedale Bambino Gesù di Roma. “I dati presentati, che mostrano come i pazienti siano liberi dalle trasfusioni e mantengano livelli di emoglobina pressoché normali dopo il trattamento con beti-cel, rappresentano un risultato di grande prospettiva per chi convive con TDT.”

Anemia falciforme
I nuovi dati derivanti dallo studio di Fase I/II HGB-206 con la terapia genica sperimentale LentiGlobin, presentati anche questi al Congresso annuale dell’EHA, mostrano una riduzione quasi completa (99,5%) delle crisi vaso-occlusive (VOC) e della sindrome toracica acuta (ACS) nei pazienti adulti e adolescenti affetti da anemia falciforme. HGB-206 è un trial attualmente in corso che include tre coorti di trattamento: Gruppi A, B e C. Nel Gruppo C 25 pazienti sono stati trattati con LentiGlobin con un follow-up fino a 24,8 mesi. Tutti i pazienti di questo gruppo hanno potuto interrompere le regolari trasfusioni di sangue e mantenere l’indipendenza dalle trasfusioni a tre mesi dal trattamento. Inoltre, i dati sulla sicurezza mostrano effetti collaterali noti associati al prelievo di cellule staminali ematopoietiche (CSE) e del condizionamento mieloablativo ma nessun evento avverso serio riconducibile a LentiGlobin.

“In oltre 10 anni di esperienza maturati nel trattamento dell’anemia falciforme, ho avuto modo di osservare che le crisi dolorose lancinanti di cui soffrono i pazienti rappresentano uno degli aspetti più complessi e frustranti di questa patologia”, ha affermato Julie Kanter, M.D., University of Alabama a Birmingham e tra gli sperimentatori dello studio. "I risultati incoraggianti di questo studio, da cui emerge che nei pazienti le VOC e ACS sono quasi completamente eliminate, suggeriscono che LentiGlobin possa avere un impatto significativo per tutti coloro che convivono con l’anemia falciforme.”

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