La Giornata Mondiale delle MPS offre l’occasione per fare una panoramica sulla terapia genica, in particolare per la MPS IH: ne parliamo con la dott.ssa Bernardo del SR-Tiget
Il 15 maggio è il MPS Awareness Day, che quest’anno ha il motto #ChaseTheSigns. Riconoscere i segni e i sintomi delle mucopolisaccaridosi (MPS) può, infatti, migliorare notevolmente la diagnosi, la gestione dei bambini affetti da MPS e le tempistiche di somministrazione delle terapie attualmente disponibili. Le terapie avanzate sono in prima linea anche nella ricerca sulle MPS: dalla terapia genica all’editing genomico. Tra i diversi trial in corso, il gruppo di ricerca dell’SR-Tiget - coordinato da Alessandro Aiuti - sta studiando la terapia genica per la forma più grave della mucopolisaccaridosi di tipo 1H. Per la prima volta per questa malattia, la terapia genica viene sperimentata sull’uomo e, stando ai dati attualmente disponibili, il profilo di sicurezza del trattamento è molto buono. Per quanto riguarda l’efficacia, è necessario attendere e avere un follow up dei pazienti a medio-lungo termine.
Le mucopolisaccaridosi
Un inseguimento: così viene spesso descritto il percorso di diagnosi nelle mucopolisaccaridosi. Le MPS, malattie metaboliche genetiche rare, causano una vasta gamma di sintomi - a gravità variabile da paziente a paziente - che possono colpire diversi organi e tessuti. Tra questi: le vie aeree, le orecchie, gli occhi, i tratti del viso (con lineamenti caratteristici), lo scheletro e le articolazioni, il fegato, la milza, il cuore e a volte il cervello, causando organomegalia, deficit cognitivi e ritardo nello sviluppo. La causa risiede nella carenza di specifici enzimi lisosomiali, che determina l’accumulo progressivo di glicosaminoglicani (GAG) in vari organi e tessuti. I sintomi si sviluppano entro i primi anni di vita e, in assenza di trattamento, i pazienti con le forme più gravi non superano i 20 anni.
Esistono diverse forme di MPS, poiché sono diversi gli enzimi che possono essere coinvolti. Vengono classificate in 6 gruppi principali: MPS I, che include le forme H (sindrome di Hurler), S (sindrome di Scheie) e H/S (sindrome di Hurler/Scheie); MPS II (sindrome di Hunter); MPS III (sindrome di Sanfilippo), che comprende le forme A, B, C e D; MPS IV (sindrome di Morquio), con le forme A e B; MPS VI (sindrome di Maroteaux-Lamy); MPS VII (malattia di Sly). Sono tutte malattie ereditarie autosomiche recessive, tranne la MPS II, che ha un’ereditarietà legata al cromosoma X.
Le terapie attualmente disponibili
Nei pazienti affetti da MPS, i glicosaminoglicani, normalmente degradati dagli enzimi lisosomiali, si accumulano nei tessuti. Di conseguenza, ripristinando il livello di questi enzimi nelle cellule si può abbassare quello dei GAG, con un miglioramento dei sintomi. Questo è il principio alla base della terapia enzimatica sostitutiva (ERT), tecnica che prevede la somministrazione – di solito con frequenza settimanale - dell’enzima mancante.
L’altra terapia attualmente in uso - anche se non per tutte le forme di MPS - è il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) da donatore compatibile che, oltre ad avere efficacia maggiore della ERT, è una terapia cosiddetta ‘one shot’ (cioè viene fatta una volta sola nella vita) che elimina l’incombenza della somministrazione settimanale e, di conseguenza, è meno invasiva. Ovviamente, prima si effettua il trattamento, migliore sarà il risultato. È quindi fondamentale sottolineare l’importanza della diagnosi precoce e, di conseguenza, dello screening neonatale esteso. Ad oggi, solo alcune regioni italiane – Veneto, Toscana e Umbria – hanno incluso le MPS nell’ambito di studi pilota, ma la speranza è che questa pratica venga allargata a tutto il territorio nazionale.
Le terapie avanzate per le MPS
La terapia genica per le mucopolisaccaridosi potrebbe essere una alternativa più efficace rispetto alla ERT e al HSCT e sono diversi gli studi in corso per valutarne sicurezza ed efficacia. Le MPS sono disturbi recessivi monogenici (legati al difetto di un solo gene) e, per questo motivo, sono un ottimo bersaglio per la terapia genica, che ha l’obiettivo di fornire all’organismo una copia corretta del gene difettoso.
Esiste anche la possibilità di modificare i geni difettosi mediante editing genomico, approccio in fase di studio da diversi anni. Come descritto in una recente review pubblicata sull’International Journal of Molecular Sciences, le tecniche di editing ZFN (zinc finger) e Crispr-Cas9 sono già state utilizzate nella ricerca preclinica per le MPS, ma solo le ZFN sono arrivate alla sperimentazione in pazienti. Sangamo Therapeutics, azienda leader nel campo delle ZFN, sta portando avanti due trial su queste malattie: lo studio CHAMPION sulla MPS II (di cui abbiamo già parlato qui) e lo studio EMPOWERS sulla MPS I.
La terapia genica e l’impegno di Telethon
Per un totale di 24 progetti di ricerca, le mucopolisaccaridosi sono uno dei focus della ricerca della Fondazione Telethon. Le forme più studiate e su cui sono stati fatti più avanzamenti sono la sindrome di Hurler (MPS IH), la sindrome di Sanfilippo (MPS 3A) e la sindrome di Maroteaux-Lamy (MPS VI). Inoltre, al Tigem – Istituto Telethon di Genetica e Medicina di Pozzuoli - sono in corso studi preliminari sulla rarissima MPS VII, di cui sono stati descritti meno di 40 casi.
Il gruppo di ricerca dell’SR-Tiget coordinato da Alessandro Aiuti – vicedirettore dell'Istituto San Raffaele Telethon per la terapia genica di Milano e membro del Comitato scientifico di Osservatorio Terapie Avanzate - sta sperimentando la terapia genica per la forma più grave della mucopolisaccaridosi di tipo 1H, causata da una mutazione nel gene IDUA. La terapia d’elezione per questa forma di MPS è il trapianto di cellule staminali ematopoietiche che, se fatto prima dei due anni d’età, può stabilizzare la progressione della malattia. Anche se è solo parzialmente efficace per quanto riguarda i problemi cognitivi e le deformità ossee. La terapia di supporto è la ERT, che viene utilizzata a lungo termine solo nelle forme più moderate.
Lo studio clinico TigetT10_MPSIH iniziato a maggio 2018, è di Fase I/II e, per la prima volta, la terapia genica per questa malattia viene sperimentata sull’uomo. I principali criteri di inclusione nella sperimentazione per i pazienti affetti da MPS 1H sono l’assenza di un donatore compatibile e lo stadio precoce della malattia, con un ridotto coinvolgimento cognitivo. Il protocollo terapeutico di questa terapia genica ex-vivo prevede il prelievo di cellule staminali ematopoietiche del paziente, nelle quali viene inserito una copia del gene IDUA utilizzando un vettore lentivirale. Dopo un trattamento chemioterapico per “fare spazio” alle cellule modificate nell’organismo, avviene la reinfusione. “Le cellule modificate iniziano a produrre l’enzima, che può raggiungere i tessuti viaggiando nel torrente circolatorio: abbiamo visto che nei pazienti sottoposti a terapia genica c’è una notevole riduzione dei GAG nelle urine nel giro di 3-6 mesi e i livelli di enzima rilevati post trattamento sono ben al di sopra del valore di normalità”, spiega Maria Ester Bernardo, Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica (Tiget), Ospedale San Raffaele. I miglioramenti clinici rilevati sono promettenti e si spera di confermare i risultati nel prossimo futuro.
“Il reclutamento degli 8 pazienti per la sperimentazione è concluso: il primo paziente è stato trattato a luglio 2018 e l’ultimo a dicembre 2019”, prosegue la dottoressa Bernardo. “Il periodo di follow up dei pazienti è ancora breve e per confermare l’efficacia clinica sono necessari almeno 2-3 anni dal trattamento. Ad oggi, possiamo dire che i parametri di sicurezza sono validi e non sono stati registrati effetti collaterali gravi, e che il livello di enzima che si raggiunge è al di sopra dei limiti di norma con una riduzione marcata dei metaboliti tossici.” Nella primavera del 2019 la biotech Orchard Therapeutics ha acquisito la licenza per sviluppare la terapia genica ex-vivo per l’MPS IH, messa a punto dai ricercatori di SR-Tiget, nelle fasi successive fino alla sua registrazione e immissione sul mercato. La terapia genica per la MPS IH potrebbe essere un’opportunità importante per chi non ha un donatore compatibile per il trapianto ma, nel caso si dimostrasse più sicura ed efficace dei trattamenti attualmente disponibili, si potrebbe valutare di estenderne l’applicazione anche agli altri pazienti.
L’azienda inglese è coinvolta anche nello sviluppo di una terapia genica per la MPS IIIA: Orchard Therapeutics, infatti, ha annunciato pochi giorni fa che il primo paziente affetto da mucopolisaccaridosi di tipo IIIA (o sindrome di Sanfilippo A) ha ricevuto la terapia genica ex vivo OTL-201, a base di cellule staminali ematopoietiche prelevate dal paziente stesso. Lo studio clinico, che ha l’obiettivo di reclutare cinque pazienti di età compresa tra i 3 e i 24 mesi, è in corso e servirà a valutarne la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia.