Gli studi eseguiti su nusinersen, un oligonucleotide antisenso per il trattamento della SMA, hanno prodotto un esito positivo

L’idea alla base dell’utilizzo degli oligonucleotidi antisenso (ASO) è astuta ed elegante: far in modo di degradare l’ RNA messaggero (mRNA) che veicola un messagio difettoso, modulando a valle l’espressione di certe proteine. In questo caso, non si agisce direttamente sul DNA ma si procede “silenziando” certi geni. In che modo? Agendo sull’mRNA che dovrebbe essere tradotto. Si parla perciò di RNA interference (interferenza a RNA), una procedura che ha trovato negli ASO e nella amiloidosi ereditaria da accumulo di transtiretina (amiloidosi hATTR) un ottimo esempio.

Ma l’intuizione di usare frammenti di acidi nucleici (DNA o RNA) per regolare l’espressione di certi geni va oltre il silenziamento, dal momento che gli ASO possono essere usati anche per modulare il processo di splicing, il processo di rimozione degli introni e saldatura degli esono per formare la sequenza dell’mRNA. In tal caso la SMA1 si presenta come un ottimo bersaglio per una linea strategica che prevede di non perdere un esone (nello specifico, il 7) in SMN2 nella fase di maturazione del pre-mRNA. Perciò l’uso di un oligonucleotide antisenso tra gli esoni 7 e 8 in SMN2 permette di ottenere uno splicing alternativo dell’esone 7, grazie a cui si riescono a produrre maggiori quantità della proteina funzionale.

Nell’esempio della SMA1, nusinersen, sviluppato da IONIS e Biogen, agisce quindi non sul gene SMN1 – coinvolto nella genesi della malattia – ma proprio su SMN2, consentendo a quest’altro gene di produrre una proteina funzionale completa, che operi normalmente e sostituisca la proteina SMN originariamente mancante nei soggetti affetti dalla malattia. A partire dal 2013, anno in cui è stato avviato negli USA il primo studio su bambini affetti da SMA di tipo 1 e 2, il successo di nusinersen è stato tale che nel 2016 la FDA americana ha autorizzato la commercializzazione di Spinraza (nome commerciale di nusinersen) e nel 2017 anche l’EMA ha dato l’ok. In Italia, l’autorizzazione all’immissione in commercio è stata concessa dall’AIFA nel 2017, dando inizio a una nuova era per le famiglie colpite da SMA. Al momento attuale, nel nostro paese, sono in corso due diversi studi con nusinersen su pazienti affetti da SMA.

Lo studio clinico NURTURE di Fase II è condotto in aperto e valuta l’efficacia e la sicurezza di nusinersen in neonati presintomatici con una diagnosi genetica prenatale o neonatale. Il Prof. Enrico Bertini, Responsabile del trial NURTURE all’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma ha spiegato che a tre anni dall’inizio della somministrazione i benefici sono impressionanti: tutti e 25 i bambini arruolati sono vivi, non hanno bisogno della ventilazione permanente per respirare e hanno una funzione motoria decisamente al di sopra di ciò che si prevede con la naturale progressione della malattia. inoltre, esiste una buona percentuale di bambini con SMA2 per i quali, dopo tre anni, non vi sono ancora segni di comparsa dei sintomi, e una più bassa percentuale di bambini SMA1 che hanno una sintomatologia molto attenuata. La cosa molto interessante è che gli effetti della terapia con nusinersen si continuano a vedere nel tempo, e nei rari pazienti che presentano qualche sintomo residuo, questo va migliorando.

Risultati positivi che si allacciano a quelli presentati nello studio condotto in cinque centri di ricerca italiani e pubblicato sull’autorevole rivista Neuromuscolar Disorders  nel quale si evidenzia il beneficio del farmaco sulla funzionalità motoria dei piccoli pazienti (dai 3 mesi ai 19 anni di età) affetti da SMA1. Dopo 6 mesi di trattamento sembra che a beneficiare maggiormente della cura siano i soggetti più giovani, ma, come spiega il prof. Eugenio Mercuri, Direttore dell'Unità Operativa di Neuropsichiatria Infantile presso il Policlinico Universitario "A. Gemelli" di Roma, nusinersen sembra avere effetto anche in un numero importante di pazienti affetti dalla forma tipo 1 di età maggiore  rispetto a quelli inclusi nello studio di Fase III ENDEAR. Si tratta naturalmente di risultati preliminari ma che confermano gli studi già pubblicati e infondono speranza a tante famiglie.

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