Il “paziente di Ginevra” è l’ultima persona affetta da HIV a essere stata dichiarata in remissione a lungo termine, ma c’è qualcosa di diverso dai casi precedenti
Cinque persone sono state precedentemente considerate "guarite" dall'HIV: i pazienti di Berlino, Londra, Düsseldorf, New York e City of Hope. Tutti hanno subito un trapianto di midollo osseo per trattare gravi forme di cancro, ricevendo cellule staminali da un donatore con una mutazione delta-32 su entrambe le copie del gene CCR5. Questa mutazione, infatti, è nota per bloccare l'ingresso del virus dell’immunodeficienza umana nelle cellule dell'organismo. Nel caso del paziente di Ginevra il trapianto di cellule però aveva qualcosa di diverso, perché le cellule provenivano da un donatore che non presentava la mutazione in CCR5, il che significa che l’HIV può ancora entrare nelle cellule. Come è possibile?
IL PAZIENTE DI BERLINO
Timothy Ray Brown è stato il primo essere umano in assoluto a essere dichiarato guarito da una infezione da HIV. A causa di una diagnosi di leucemia mieloide cronica resistente ai trattamenti standard, nel 2007 e nel 2008 ricevette due trapianti di cellule staminali ematopoietiche da donatore con mutazione delta-32 su entrambe le copie del gene CCR5. A distanza di più di dieci anni, gli esami non rilevavano né cellule cancerose né HIV, e senza seguire la terapia antiretrovirale: una vera e propria svolta. È il caso più citato nella storia dell’AIDS, anche perché si pensava sarebbe rimasto un caso unico, vista l’impossibilità di replicare i risultati su pazienti con una storia clinica simile. Poi, però, è arrivato il paziente di Londra.
IL PAZIENTE DI LONDRA
In questo caso il trapianto è stato solo uno e, mentre il paziente di Berlino era eterozigote per la forma delta-32 del gene CCR5, il paziente di Londra - Adam Castillejo - non lo era. Il motivo del trapianto di cellule staminali ematopoietiche era un linfoma di Hodgkin, di nuovo resistente alle terapie standard. Dopo il trapianto, effettuato a maggio 2016, anche lui ha mostrato una remissione a lungo termine.
IL PAZIENTE DI DÜSSELDORF
La terza persona affetta da HIV ad essere dichiarata libera dal virus dopo una procedura di trapianto di midollo effettuata nel 2018 da un donatore compatibile con mutazione delta-32 in omozigosi del gene CCR5 è il paziente di Düsseldorf. Un caso di leucemia mieloide acuta, passato per un trapianto di staminali ematopoietiche e concluso anch’esso con la sospensione della terapia antiretrovirale.
LA PAZIENTE DI NEW YORK
A febbraio 2022 un team di ricercatori statunitensi ha dichiarato una paziente libera dal virus dell’HIV da oltre 4 anni dopo un trattamento per un tumore ematologico. Nel 2017, gli esami avevano confermato la diagnosi di leucemia mieloide acuta. La donna, per la quale c’era stata difficoltà nel trovare un donatore di midollo compatibile, è stata sottoposta a trapianto di cellule staminali ematopoietiche prelevate da cordone ombelicale. Pur essendo un’opzione terapeutica valida, il sangue del cordone ombelicale impiega settimane per stabilizzarsi e generare una quantità di globuli bianchi sufficiente a tenere a bada le infezioni. Ciò lo rende un'opzione piuttosto scarsa per chi ha a che fare con un'infezione cronica come quella dell’HIV.
Per aggirare questo problema, l'équipe medica della paziente ha ideato una strategia: ricevere infusioni di sangue da un parente compatibile per fornirle una difesa temporanea e cellule staminali del cordone ombelicale in grado di generare lentamente globuli bianchi sani. Come ulteriore fortuna, le cellule del cordone ombelicale ricevute avevano una dote in più: la mutazione delta-32 nel gene CCR5. La paziente ha sospeso tutti i farmaci antiretrovirali e non presenta segni di infezione attiva.
IL PAZIENTE DI CITY OF HOPE
Un anno fa è stata anche pubblicata la notizia della “guarigione” del paziente di City of Hope, nome del centro clinico californiano in cui è stato seguito. L’uomo di 66 anni – il più vecchio tra le persone che si sono sottoposte a questo trattamento - è stato dichiarato in remissione. Dopo la diagnosi di leucemia, nel 2019 ha ricevuto un trapianto di midollo osseo con cellule staminali da un donatore con la mutazione in CCR5. Ha aspettato di essere vaccinato per il COVID-19, nel marzo 2021, per smettere di prendere gli antiretrovirali e da allora è in remissione sia dall'HIV che dal cancro.
E ORA ANCHE IL PAZIENTE DI GINEVRA
È un club esclusivo quello formato dalle persone che si sono sottoposte a un trapianto di cellule staminali come terapia per una forma grave e recidivante di cancro e per l’HIV, a cui si aggiunge il paziente di Ginevra. Anche in questo caso è stata ottenuta una remissione duratura dal virus dopo un trapianto di midollo osseo per curare il cancro. La differenza è che questo paziente non ha ricevuto un trapianto con la mutazione genetica che blocca il virus come è stato nei casi precedenti. Nel 2018, il paziente ha ricevuto un trapianto di cellule staminali per trattare una forma particolarmente aggressiva di leucemia. Questa volta, però, il trapianto è stato effettuato da un donatore che non presentava la mutazione in CCR5: ciò significa che il virus è ancora in grado di entrare nelle cellule del paziente. Tuttavia, 20 mesi dopo che l'uomo ha smesso di assumere il trattamento, i medici non hanno trovato traccia del virus nel suo organismo. Pur non potendo escludere un ritorno dell'HIV, i ricercatori hanno dichiarato di considerarlo in remissione a lungo termine. Le ipotesi sono diverse, ma non è ancora possibile dare una spiegazione certa di questa situazione.
LA REMISSIONE SPONTANEA
A tutto questo si aggiungono anche rari casi di remissione spontanea (di cui abbiamo parlato qui): finora sarebbero due le donne che hanno eliminato il virus dal proprio organismo senza essersi sottoposte al trapianto o ad altra terapia. Il sistema immunitario è stato quindi in grado di sopprimere il virus senza trapianti o farmaci: capire come questo sia avvenuto è di assoluta importanza nella ricerca di una terapia.
CRISPR, CAR-T E VACCINI A RNA
Sebbene questi casi di remissione a lungo termine facciano sperare che un giorno l'HIV possa davvero essere curato, la procedura invasiva e rischiosa del trapianto di midollo osseo non è un'opzione per i milioni di persone che convivono con il virus in tutto il mondo. Si tratta dell’ultima speranza di trattare un tumore letale in pazienti che hanno avuto anche una diagnosi di HIV.
Questi casi inusuali offrono però un’idea di un potenziale percorso verso una terapia somministrabile a una fascia ben più ampia di popolazione, possibilmente utilizzando le terapie avanzate. Infatti, se si riuscisse a bloccare l’ingresso del virus nelle cellule agendo con tecniche di editing genomico su CCR5 – come avvenuto nei casi di trapianto appena descritti – la risposta potrebbe essere ottimale.
I progressi nel settore ci sono: solo pochi mesi fa è stata pubblicata la notizia del primo paziente trattato con CRISPR per eradicare l’HIV all’interno di uno studio clinico negli Stati Uniti. La teoria è quella di rimuovere il DNA virale dalle cellule infette e, in pratica, la biotech Excision Therapeutics ha sviluppato la terapia sperimentale EBT-101 che dovrebbe agire proprio in questo modo.
Un altro recente studio che vede CRISPR come protagonista è stato pubblicato a fine aprile sulla rivista Molecular Therapy – Nucleid Acids. L’approccio si basa sulla combinazione di due costrutti di editing genomico, uno che ha come bersaglio il DNA dell’HIV e l’atro che ha come bersaglio un gene chiamato MOGS: i ricercatori della Temple University hanno dimostrato che l'alterazione del DNA del virus e l'alterazione deliberata di MOGS bloccano la produzione di particelle infettive dell'HIV-1. Il responsabile della ricerca, Kamel Khalili, è anche cofondatore e Chief Scientific Consultant in Excision Therapeutics.
A questo si aggiungono le CAR-T che, pur funzionando in maniera diversa, hanno l’obiettivo di abbattere la carica virale, uccidendo le cellule infettate da HIV. La CAR-T – in questo caso una dual CAR-T sviluppata all’Università della California, di cui avevamo parlato qui - mira a colpire le cellule T CD4+ infette. Uno studio clinico statunitense è già arrivato alle prime somministrazioni nei pazienti e la previsione è di concludere la sperimentazione entro il 2025.
Tra i tanti studi clinici che il COVID-19 ha contribuito a far partire c’è anche un trial clinico di Fase I per la valutazione di vaccini sperimentali a mRNA contro l’HIV. Dato che questa tipologia di vaccini è ormai sotto i riflettori e che le ricerche nel settore sono cresciute in maniera esponenziale, era inevitabile sfruttarle anche nella lotta contro l’AIDS.
Una cura per eradicare il virus che causa l’AIDS rimane un Santo Graal per la ricerca biomedica - come raccontato anche nel libro "La cura inaspettata", firmato da Alessandro Aiuti e Annamaria Zaccheddu - ma le strade che potrebbero portare alla coppa leggendaria sono molte e chissà quale sarà la più veloce.
