Un case report pubblicato su The New England Journal of Medicine conferma le potenzialità dell’editing genetico abbinato alla terapia cellulare nella cura del diabete di tipo 1
Quanto a inventiva gli svedesi non sono davvero secondi a nessuno al mondo visto che, tra le varie cose, hanno regalato all’umanità le cinture di sicurezza a tre punti e il pacemaker grazie a cui milioni di persone hanno avuto salva la vita. Adesso si stanno dedicando alle terapie cellulari, come dimostra il lavoro di un gruppo internazionale di ricerca guidato da biologi dell’Università di Uppsala, i quali hanno realizzato per la prima volta un trapianto di insulse pancreatiche su un paziente affetto da diabete di tipo 1 senza dover ricorrere alla terapia immunosoppressiva. L’ “ingrediente segreto” di questo importante risultato, e nuovo passo per il futuro della terapia del diabete, è il noto sistema di editing genetico CRISPR. È bene però specificare che si tratta di un caso unico, quindi di una strategia ancora nelle prime fasi della sperimentazione.
IL TRAPIANTO DI INSULE PANCREATICHE
Il trapianto di insule pancreatiche è una pratica diffusa in tutto il mondo e rivolta in prima istanza ai pazienti con diabete mellito di tipo 1 (scatenato dalla distruzione autoimmune delle cellule beta del pancreas) che, nonostante i trattamenti, non riescono a raggiungere un buon controllo della glicemia e sono perennemente a rischio di cali ipoglicemici tali da generare pericolose complicanze e mettere a serio rischio la loro vita. Il trapianto non è perciò indicato ai pazienti con diabete di tipo 2, la cui patogenesi è invece innescata dai meccanismi di insulino-resistenza. Inoltre, la selezione degli individui da destinare a questa delicata pratica deve essere rigorosa e prevedere uno studio del profilo biochimico e anamnestico con un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici: infatti, i pazienti che si sottopongono a un trapianto di insule pancreatiche da donatore devono poi assumere una terapia immunosoppressiva per evitare il rigetto. Questo ulteriore complessità sta spingendo i ricercatori di tutto il mondo a trovare nuove soluzioni - come il trapianto di cellule microincapsulate (strategia di cui abbiamo parlato brevemente qui) - per eliminare il ricorso ai farmaci immunosoppressori.
Un ulteriore sistema che si sta rivelando interessante (e soprattutto utile) consiste nell’autotrapianto di insule pancreatiche, che prevede di prelevare, riprogrammare (con l’ausilio di tecniche di editing genetico) e infine infondere le cellule al paziente in attesa, nella speranza che svolgano il loro compito stimolando la produzione di insulina. E trattandosi di un autotrapianto la terapia immunosoppressiva non è necessaria.
TRAPIANTO DA DONATORE SENZA FARMACI IMMUNOSOPPRESSORI
Ma di fronte ai progressi fino a qui elencati in cosa consiste la novità introdotta dagli scienziati svedesi? Con le loro ricerche hanno puntato alla possibilità di realizzare un trapianto di insule pancreatiche da donatore (quindi non autotrapianto come quelli citato poche righe sopra) senza doverci abbinare la terapia immunosoppressiva. Un obiettivo complesso e al contempo affascinante non solo perché consentirebbe di migliorare la qualità di vita dei malati ma potrebbe anche fornire indicazioni preziose per altre ricerche focalizzate su trattamenti allogenici.
I biologi e biotecnologi che hanno partecipato alla ricerca erano già riusciti a realizzare questo trapianto in modello murini e su un esemplare di scimmia rhesus e ora, con l’articolo pubblicato ad agosto su The New England Journal of Medicine, spiegano di aver raggiunto tale obiettivo su un uomo di 42 anni, affetto da diabete di tipo 1 fin da quando era bambino. Valori elevati di emoglobina glicata e assenza di produzione di insulina (insieme a un lungo elenco di altri parametri) hanno fatto di lui il candidato ideale per questo studio di Fase I progettato per valutare la sicurezza di un trapianto di insule pancreatiche geneticamente modificate da donatore.
UN OBIETTIVO RESO POSSIBILE DA CRISPR
Difatti, le cellule pancreatiche ottenute da un donatore sono state tempestivamente inviate ai laboratori dell’Università di Oslo per essere modificate e preparate per l’intervento. Utilizzando Crispr-Cas12b i colleghi norvegesi hanno inattivato i geni B2M (che codifica per una componente del complesso HLA di tipo I) e CIITA (che codifica per un gene regolatore del complesso HLA di tipo II). Successivamente, le cellule sono state arricchite con la proteina CD47 per ottenere un prodotto finale (UP421) completamente privo dei complessi HLA, ma caratterizzato da un’elevata espressione di CD47. Le cellule hanno poi fatto ritorno all’Università di Uppsala per essere trapiantate in un sito specifico sul braccio del paziente. Non si è dunque trattato di una procedura terapeutica bensì di sperimentazione clinica, volta ad esplorare la sicurezza di UP421 e la risposta immunologica e metabolica dell’organismo al trattamento sperimentale.
Per 12 settimane medici e ricercatori hanno seguito il paziente controllando ogni risposta dell’organismo al trapianto e monitorando la funzionalità delle cellule, le quali non sono state eliminate dalle cellule natural killer e dai macrofagi del sistema immunitario ospite e non hanno neppure indotto la produzione di anticorpi contro di esse. Inoltre, i ricercatori hanno osservato un rialzo dei livello di C-peptide endogeno (prima della procedura i livelli di questo parametro erano azzerati): poiché si tratta di un frammento dell’insulina, il suo innalzamento indica un parziale ripristino della produzione insulinica. La diminuzione dei livelli di emoglobina glicata è una conferma della funzionalità delle insule trapiantate ma, visti gli obiettivi dello studio, la bassa dose di cellule trapiantate è stata sufficiente ad ottenere solo un modesto risultato finale.
LA PRIMA DI MOLTE ALTRE FUTURE RICERCHE
L’ingegnerizzazione non ha stravolto la natura delle cellule e i ricercatori considerano soddisfacente il risultato ottenuto, soprattutto sotto il profilo della sicurezza, dal momento che non sono stati registrati eventi avversi gravi. Trattandosi di uno studio di Fase I è evidente che la tecnica di trapianto senza ricorso a terapia immunosoppressiva descritta nell’articolo non possa essere ancora applicata negli ospedali, bensì il punto di partenza di una serie di studi che potrebbero in futuro rendere accessibile il trapianto di insule pancreatiche ad un numero ancora maggiore di persone.
Se la procedura potrà essere eseguita una sola volta o se saranno richieste ripetute infusioni è una delle tante domande a cui bisognerà trovare una risposta ma, grazie al contributo di tanti clinici e ricercatori impegnati su questo fronte, il trattamento del diabete di tipo 1 potrebbe, nei prossimi anni, essere rivoluzionata da questa nuova strategia.
E questa è una speranza per molti: secondo i dati degli Annali AMD 2024, che includono oltre 750 mila pazienti con diabete in Italia, è in aumento l’età media di quanti sono affetti da diabete di tipo 1 e con essa anche il tasso di obesità (14,3%). I medici si troveranno di fronte a una seria criticità nella gestione dei malati che rischiano di andare incontro con maggior frequenza a problematiche vascolari. Inoltre, l’impiego dell’insulina basale di seconda generazione costituisce oggi la soluzione terapeutica più diffusa con il 19,1% dei pazienti che utilizza un microinfusore, il 48% che è invece in terapia ipolipemizzante e il 30% è trattato con antipertensivi.
Molte e varie sono dunque le sfide di cui il Servizio Sanitario Nazionale dovrà farsi carico per una sempre miglior gestione di questa diffusa patologia cronica e la ricerca scientifica ricoprirà un ruolo di primo piano nell’allargamento del ventaglio dei trattamenti per tutti i diabetici.
