Trattato il primo paziente nell’ambito di uno studio clinico di Fase I che si svolge negli Stati Uniti e che ha l’obiettivo di valutare la sicurezza e l’efficacia della terapia sperimentale AGT103-T
L’annuncio è arrivato a fine maggio da American Gene Technologies (AGT), azienda impegnata nello sviluppo di terapie geniche e cellulari per il trattamento di malattie genetiche, infettive e tumori. Il primo dei sei partecipanti alla sperimentazione clinica di Fase I RePAIR (Restore Potent Antiviral Immune Responses) è stato trattato presso il Washington Health Institute. Lo studio intende valutare la sicurezza e l’efficacia del prodotto di terapia cellulare e genica - AGT103-T - progettato per la cura a lungo termine dell’infezione da HIV (Human Immunodeficiency Virus). I pazienti trattati con AGT103-T saranno seguiti per 6 mesi prima di arruolarsi in un trial di follow-up di 15 anni richiesto dall’agenzia regolatoria statunitense (Food and Drug Administration, FDA).
IL VIRUS DELL’IMMUNODEFICIENZA UMANA (HIV)
Riportata per la prima volta in letteratura nel 1981, la sindrome da immunodeficienza acquisita, altrimenti nota come AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome), rappresenta lo stadio clinico terminale dell’infezione causata dal virus dell’immunodeficienza umana (HIV). L’HIV è un virus a RNA che appartiene alla categoria dei lentivirus, un sottogruppo della famiglia virale dei retrovirus. Questi sono dotati di un meccanismo replicativo assolutamente unico: grazie a uno specifico enzima, la trascrittasi inversa, i retrovirus sono in grado di trasformare il proprio patrimonio genetico a RNA in un doppio filamento di DNA. Questo va ad inserirsi nel DNA della cellula infettata (detta ‘cellula ospite’ o ‘cellula bersaglio’) e da lì dirige la produzione di nuovi virus.
Le principali cellule bersaglio dell’HIV sono particolari cellule del sistema immunitario, i linfociti T di tipo CD4, fondamentali nella risposta adattativa contro svariati tipi di agenti patogeni e oncogeni. Lo scopo di queste cellule, denominate anche T “helper”, è appunto quello di ‘aiutare’ nella risposta immunitaria, sia adattiva che innata, secernendo citochine. Sono le prime cellule a rispondere alle nuove infezioni da virus e a conservare un ricordo di quella risposta. Nell’infezione da HIV i linfociti T CD4 specifici vengono attivati subito dopo il primo contatto, in modo del tutto simile ad altre malattie virali. L’HIV, tuttavia, prendendo di mira proprio queste cellule, rende di fatto impossibile qualunque ricordo dell’infezione e provoca un indebolimento progressivo del sistema immunitario (immunodepressione), aumentando il rischio sia di tumori che di infezioni da parte di altri virus, batteri, protozoi e funghi.
Ad oggi, oltre 37 milioni di persone nel mondo (dati OMS), di cui un milione solo negli Stati Uniti, convivono con questo retrovirus. Dalla fine degli anni ‘80 l’impegno della ricerca scientifica a livello globale è stato impressionante ma, ad oggi, nonostante l’esistenza di efficaci terapie antiretrovirali che hanno trasformato l’AIDS in una malattia cronica, a lunga sopravvivenza, nessuna strategia è finora riuscita a eradicare il virus da immunodeficienza acquisita. L’American Gene Technologies sta cercando di rispondere a questa esigenza sanitaria insoddisfatta puntando alle terapie avanzate, ambito nel quale sono già stati avviati diversi interessanti filoni di ricerca (ne abbiamo scritto qui e qui).
LA TERAPIA SPERIMENTALE AGT103-T
L’idea che sta alla base della terapia AGT103-T è quella di combinare la terapia genica a quella cellulare per ripopolare il patrimonio linfocitario del paziente con cellule T CD4 che abbiano la memoria specifica per l’HIV e che siano geneticamente programmate per essere in grado di resistere all’infezione a lungo termine.
Nella maggior parte degli studi focalizzate sui linfociti T helper, le cellule venivano semplicemente purificate, cresciute in grandi quantità in laboratorio e reinfuse nel paziente. Di fatto l’unico risultato era quello di fornire al virus nuove cellule bersaglio: nuovo carburante al fuoco. L’American Gene Technologies ha trovato il modo di introdurre, grazie a un vettore virale (lentivirus AGT103), geni per la protezione dall’HIV nel corredo cromosomico di ogni linfocita T CD4, con l’obiettivo di rendere duratura nel tempo l’azione del trattamento. La manipolazione genetica delle cellule T punta a ridurre l'espressione sulla propria superficie cellulare della proteina CCR5 (un co-recettore per l'attacco/ingresso dell'HIV) e ad attaccare il genoma dell'HIV nelle regioni regolatrici della trascrizione virale (note come Vif o Tat) che sono essenziali per la replicazione del virus. La terapia AGT103-T inizia prelevando dal sangue circa 1 milione di cellule T CD4 e, a fine produzione, fornisce circa 1 miliardo di cellule T CD4 specifiche per l’HIV, la maggior parte delle quali modificate dal vettore lentivirus AGT103.
“Ci aspettiamo che una dose così elevata di cellule T CD4 specifiche per l’HIV e geneticamente in grado di resistere all’infezione, sia in grado di ricostituire il sistema immunitario e di ristabilire la naturale capacità di produrre risposte immunitarie efficaci contro l’HIV”, ha affermato Jeff Galvin, amministratore delegato di American Gene Technologies. “Sono convinto che lo studio di Fase I RePAIR confermerà le nostre ipotesi”. “Questo trial clinico segna un importante nuovo passo verso una cura definitiva per l’HIV”, ha proseguito C. David Pauza, direttore scientifico di AGT.
