In questi ultimi anni è cresciuto il numero delle terapie basate sulle cellule staminali che arrivano in fase avanzata di sperimentazione: quali sono i punti fondamentali di questo percorso?
Lavorare con le cellule staminali richiede diverse accortezze e il percorso che va dai primi studi in laboratorio fino alla terapia vera e propria non è semplice, anzi è spesso tortuoso e interrotto prima del previsto. Gli studi clinici con le staminali cosiddetti “first-in-human” (cioè i primi studi sugli esseri umani) stanno aumentando e, con essi, le informazioni a disposizione degli studiosi su come portare avanti al meglio questo tipo di sperimentazione. In un articolo recentemente pubblicato su Stem Cell Reports, alcuni accademici che si occupano di studiare terapie a base cellule staminali – tra cui la prof.ssa Graziella Pellegrini del Centro di Medicina Rigenerativa dell’Università di Modena e Reggio Emilia - hanno condiviso la loro conoscenza e sottolineato quali siano le sfide principali per trasformare una strategia terapeutica basata sulle staminali in una terapia approvata.
Sebbene sia impossibile illustrare tutte le difficoltà e gli imprevisti che la ricerca sulle staminali porta con sé – e che dipendono dalle cellule usate, dalle regolamentazioni dei singoli Paesi, dalla patologia considerata e da altri fattori – gli autori hanno evidenziato i problemi condivisi incontrati nel loro percorso. L’articolo, infatti, illustra una serie di consigli e “best practice”, con l’obiettivo di portare una terapia cellulare dal bancone del laboratorio ai pazienti. Entrando nello specifico, sono cinque i punti che sono stati affrontati: la scelta della tipologia di cellule staminali e la valutazione del genoma; la familiarità con la produzione in GMP (Good Manifacturing Practice), la gestione dei reagenti e della catena di approvvigionamento; i problemi di delivery della terapia e le sfide normative; il rapporto tra la progettazione della sperimentazione clinica e gli studi preclinici; i requisiti per l’approvazione e le partnership tra ricerca e aziende.
CELLULE STAMINALI E GENOMA
La produzione di un prodotto derivato da cellule staminali umane pluripotenti (hPSC) comprende la derivazione e/o la selezione della linea di partenza, la modifica del genoma (se necessaria), l'espansione e il deposito del materiale di partenza in biobanche, la differenziazione delle cellule staminali nella popolazione terapeutica e la formulazione delle cellule differenziate per la somministrazione al paziente. Ognuna di queste fasi presenta sfide uniche.
Innanzitutto, è suggerito l’utilizzo di cellule staminali derivate unicamente per questo scopo, anche se resta possibile qualificare vecchie linee derivate in laboratori di ricerca, con tutti i rischi del caso. Un aspetto importante della selezione delle linee cellulari è la conformità alle linee guida, tra cui le Good Tissue Practice, le Good Distribution Practice e le GMP, che variano nei diversi Paesi. Importante anche lo screening del tessuto al momento del prelievo iniziale per prevenire la trasmissione di malattie infettive e garantire la sicurezza del materiale di partenza. È essenziale conoscere le caratteristiche biologiche fondamentali della linea cellulare, tra cui il sesso del donatore, il gruppo sanguigno e il fattore Rh, la tipizzazione dell'antigene leucocitario umano e la presenza di mutazioni o varianti nei geni che possono essere di interesse per l'applicazione terapeutica di quelle cellule. È importante anche considerare la storia della linea cellulare e che la documentazione sia completa. L'ultima considerazione nella scelta di una linea cellulare riguarda l’approccio autologo o allogenico. L'approccio autologo dovrebbe evitare il rigetto del tessuto una volta differenziato e impiantato ma ci sono alcuni limiti, tra cui il costo della produzione di terapie personalizzate, la stabilità genetica e le tempistiche di produzione (non compatibili in caso di malattia acuta).
Poiché l'obiettivo di molti programmi terapeutici è la sostituzione cellulare o tessutale per tutta la durata della vita, l'integrità del genoma è della massima importanza. La valutazione del genoma per le terapie a base di cellule staminali si basa su due componenti critiche: l’analisi del genoma della linea cellulare di partenza e della sua stabilità, e l'espansione e la differenziazione cellulare. Inoltre, il ruolo dell'epigenetica potrebbe rivelarsi importante in futuro. Per questo motivo è incoraggiato l’utilizzo di approcci di Next Generation Sequencing, in grado di rilevare l’integrità genomica e epigenomica.
GMP, REAGENTI E APPROVVIGIONAMENTO
Qualsiasi prodotto cellulare che arrivi alla sperimentazione clinica deve essere prodotto rispettando le Good Manifacturing Practises (GMP), cioè un insieme di direttive - obbligatorie per legge e diverse nei singoli Paesi – che definiscono regole e procedure di produzione dei farmaci. Nel caso di una terapia cellulare, le GMP riguardano i reagenti, la strumentazione, le strutture e la tenuta di registri per tracciare le cellule dal primo scongelamento di una fiala fino alla produzione del prodotto finale. Non è però necessario che vengano rispettate le norme GMP in fase preclinica.
Un altro aspetto importante da considerare è la gestione della catena di approvvigionamento. Prima di intraprendere una sperimentazione clinica, è fondamentale assicurarsi che tutte le materie prime siano prodotte secondo le GMP e che siano disponibili almeno per la durata della fase di produzione della sperimentazione. A ciò si aggiunge la necessità di assicurarsi che i reagenti così prodotti non superino la data di scadenza durante il processo di produzione, soprattutto se il processo di produzione è lungo. Inoltre, poiché la riproducibilità è un elemento chiave delle GMP, è fondamentale disporre di campioni ben caratterizzati che possano essere utilizzati per testare il prodotto cellulare nelle varie fasi dello studio. Infine, è necessario prendere in considerazione la quantità e il tipo di dati preclinici sui modelli animali a supporto del passaggio alla fase clinica, momento che presenta diverse sfide.
DELIVERY E NORMATIVE
La delivery della terapia cellulare tramite uno strumento o un dispositivo inadeguato può compromettere in modo significativo il valore terapeutico del prodotto. In molti casi, i dispositivi utilizzati sono approvati dalla Food and Drug Administration statunitense e/o con marchio CE dell'Unione Europea, sono disponibili in commercio e già utilizzati di routine nella pratica clinica, anche se per altre terapie approvate. Nei casi in cui per somministrare un prodotto per la terapia cellulare siano necessari strumenti non approvati dalla FDA o privi di marchio CE, saranno necessari ulteriori passaggi prima del loro utilizzo in un intervento clinico. Stati Uniti ed Europa – così come gli altri Paesi – hanno procedure di approvazione, classificazione e gestione a livello normativo diverse; quindi, ci potrebbero essere delle discrepanze sulle possibilità di utilizzo. Infine, chi produce, importa o distribuisce dispositivi medici è soggetto a reclami e cause legali derivanti da malfunzionamenti. Per questo motivo, l'ottenimento di un'assicurazione di responsabilità civile per i dispositivi medici rimane di fondamentale importanza.
PROGETTARE LA SPERIMENTAZIONE CLINICA
Il progetto di uno studio clinico “first-in-human” va valutato attentamente fin dalle prime fasi della sperimentazione, perché potrebbe essere necessario un certo tempo per reclutare i pazienti. Sebbene il disegno di qualsiasi studio dipenda in larga misura dalla malattia da trattare e dalla terapia somministrata, è necessario considerare alcuni aspetti chiave. In primis, è fondamentale identificare la malattia target e selezionare i pazienti che hanno maggiori probabilità di beneficiare della terapia, tenendo conto degli aspetti etici. In molti casi, è utile avere un gruppo di pazienti in uno studio osservazionale prima di qualsiasi intervento. Importanti sono poi le valutazioni di sicurezza ed efficacia, motivo per cui il disegno del trial clinico va mantenuto il più semplice possibile, limitando le variabili. Inoltre, è necessario risolvere tutta una serie di questioni contrattuali e procedurali, che è utile prendere in considerazione fin dalle prime fasi della pianificazione di una sperimentazione, poiché possono aggiungere ritardi sostanziali. Infine, la durata del follow-up può essere dettata dalle agenzie nazionali, ma è fortemente incoraggiato che tutti i pazienti siano seguiti a lungo termine, idealmente fino alla morte o al trapianto d'organo, con l'impegno di raccogliere la dichiarazione di volontà di donazione dell'organo in modo da poter effettuare l'istologia del sistema d'organo trattato. Questo perché le informazioni post-mortem possono essere preziose per la ricerca.
L’ARRIVO SUL MERCATO
Come è ben spiegato nell’articolo, chi sviluppa terapie avanzate deve affrontare diverse sfide durante le fasi di sviluppo, tra cui ostacoli tecnici, scientifici, finanziari, normativi e clinici, nonché prospettive di rimborso incerte. Un numero sostanziale di problematiche è dovuto alla novità del settore e alle incertezze tecniche e scientifiche.
L'identificazione del bisogno medico è alla base della ricerca di partner commerciali per l'immissione del prodotto sul mercato: lo sviluppo di terapie complesse e costose è giustificato solo quando le terapie standard hanno limiti precisi, non sono disponibili o sono associate a effetti collaterali, bassi tassi di successo o alti tassi di recidiva. Inoltre, per i prodotti destinati a patologie gravi con un bisogno medico insoddisfatto, si possono prendere in considerazione piani di sviluppo accelerati.
Il costo delle terapie avanzate è un aspetto critico nello sviluppo di una terapia: si tratta di un aspetto importante per le aziende che vogliono portare i prodotti sul mercato e per la loro sopravvivenza in seguito. Il prezzo elevato di queste terapie deriva dalla complessità e dal tempo necessario per la loro produzione, il controllo di qualità, lo sviluppo e il mantenimento della proprietà intellettuale, lo sviluppo preclinico e clinico e tutti gli aspetti normativi correlati. Il rimborso di questi innovativi farmaci è considerato un altro grande ostacolo e un punto cruciale per le politiche sanitarie dei prossimi anni.
Perché fare una lista dei punti cruciali per la strutturazione di uno studio clinico con le staminali? Il famoso detto afferma “sbagliando si impara” e dell’esperienza di questi ricercatori beneficeranno altri. L’obiettivo dell'articolo è quello di facilitare l’ottenimento dell’autorizzazione da parte delle autorità e dei finanziamenti, senza compromettere l’integrità scientifica del lavoro: gli stessi autori, infatti, affermano che quelle riportate sono informazioni che avrebbero voluto avere all’inizio del loro lavoro.
