Un nuovo anticorpo monoclonale ma anche la ricerca scientifica sui versanti della terapia genica e cellulare: si aprono nuove frontiere di trattamento nella speranza di avvicinarsi ad una “cura”
Dagli anni Novanta ad oggi il numero di persone con diabete nel mondo è passato da circa 200 milioni a oltre 830, una crescita spaventosa per una malattia cronica in grado di provocare danni di vario tipo - cecità, problematiche renali e cardiache - e che, indirettamente, è causa di milioni di decessi. In particolare, il diabete di tipo 1 è caratterizzato dall’attacco del sistema immunitario nei confronti delle cellule beta del pancreas: la distruzione di tali cellule, deputate alla produzione di insulina, porta ad un incremento della glicemia nel torrente ematico e alla necessità di assumere cronicamente l’ormone mancante. Immunoterapie e terapie avanzate stanno consentendo nuove ed efficaci opportunità di trattamento, l’obiettivo finale è anticipare la manifestazione della malattia.
UN NUOVO ANTICORPO MONOCLONALE
Intervenire prima che il diabete di tipo 1 si renda manifesto in forma conclamata permette di ridurre la gravità dei sintomi: è questo l’obiettivo delle nuove terapie immunologiche che stanno cambiando l’approccio a una patologia cronica autoimmune, diffusa soprattutto tra i giovani e gli adolescenti e che, finora, era considerata sostanzialmente inevitabile.“Stiamo entrando in una nuova era, in cui non ci limitiamo a controllare la glicemia, ma interveniamo sulle cause immunologiche della malattia”, spiega Paolo Fiorina, professore ordinario di Endocrinologia all’Università degli Studi di Milano e direttore dell’Unità di Endocrinologia e Diabetologia dell’ASST Fatebenefratelli-Sacco, introducendo teplizumab (nome commerciale Teizeild) - anticorpo monoclonale che ha ricevuto a fine gennaio l’Autorizzazione all’Immissione in Commercio in Europa - che rappresenta l’ultima e più rilevante novità nella lotta al diabete. “Il farmaco agisce sul sistema immunitario eliminando selettivamente i linfociti T che attaccano le cellule pancreatiche produttrici di insulina”.
Negli individui a rischio, identificabili attraverso la presenza di autoanticorpi specifici e iniziali alterazioni della glicemia, teplizumab è in grado di ritardare l’insorgenza del diabete di tipo 1 di circa tre anni. Non solo: quando la malattia si manifesta, l’esordio risulta in genere più lieve, con un miglior controllo metabolico e una fase iniziale più lunga in cui il fabbisogno di insulina è ridotto. “Tre anni senza malattia, soprattutto in età giovane, non sono un dettaglio”, riprende il professore milanese. “Significano qualità di vita, scuola, lavoro, normalità. È il primo passo per modificare la storia naturale del diabete di tipo 1”.
Proprio in Lombardia, l’Università degli Studi di Milano e l’Ospedale Fatebenefratelli-Sacco dove opera il prof. Fiorina sono stati tra i primi centri autorizzati all’uso compassionevole di teplizumab, in attesa del prossimo passaggio verso l’autorizzazione da parte dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) per la rimborsabilità da parte del Servizio Sanitario Nazionale (SSN). Un segnale concreto di come la ricerca possa tradursi rapidamente in opportunità terapeutiche per i pazienti.
DALL’INSULINA AL TRAPIANTO DI INSULE PANCREATICHE
La comprensione della fisiopatologia del diabete ha subito un’accelerazione intorno alla metà degli anni Sessanta - quasi quattro decenni dopo la scoperta dell’insulina - quando fu chiaro che le cellule del pancreas erano coinvolte nella patogenesi del diabete di tipo 1. Fu approfondito lo studio delle insule pancreatiche, con le cellule beta che producono l’insulina, e fu quindi possibile distinguere due tipologie di diabete: quello di tipo 2, che interessa circa il 5% della popolazione e si manifesta generalmente in tarda età (e presenta solo una modesta diminuzione delle cellule beta), e quello di tipo 1, meno frequente rispetto al precedente ma molto problematico perché collegato a un’alterazione del sistema immunitario. In Italia il diabete di tipo 1 colpisce circa lo 0,2% della popolazione e l’incidenza è in aumento, con una crescita stimata intorno al 3% annuo.
A partire dagli anni Settanta fu sempre più evidente che l’insorgenza del diabete di tipo 1 era collegata a una serie di fattori genetici, ma in assenza di una mappa del genoma umano (giunta solo all’inizio del nuovo secolo) era difficile capire quali fossero i geni suscettibili. Dal momento che la genesi del diabete di tipo 1 coinvolge una forte componente immunitaria si guardò per primo al sistema HLA, collegato all’immunità antigene-specifica mediata dalle cellule: un meccanismo alla base anche di altre malattie autoimmuni.
A partire dai primi anni del Duemila furono pubblicati alcuni studi che rivelavano quali regione del genoma fossero implicate nell’insorgenza del diabete di tipo 1 e questo ha aperto la strada a ricerche che, nel corso del tempo, sono sfociate nella valutazione di farmaci come teplizumab e di numerose altre terapie immunomodulanti, tuttora in fase di studio: farmaci diretti contro le molecole costimolatorie del sistema immunitario, contro le citochine pro-infiammatorie e approcci cellulari sempre più sofisticati. L’obiettivo comune è spegnere selettivamente l’autoimmunità, preservando la funzione delle cellule pancreatiche il più a lungo possibile. Senza dimenticare il valore del trapianto di insule pancreatiche divenuto un’opportunità per i pazienti con diabete di tipo 1 di liberarsi dalle continue iniezioni di insulina. In questo contesto, il diabete di tipo 1 entra a pieno titolo nell’era della medicina di precisione, seguendo una traiettoria già vista in oncologia e in altre malattie autoimmuni.
VERSO UNA TERAPIA CELLULARE INNOVATIVA
Un contributo importante sotto questo aspetto arriva proprio dalla ricerca italiana. All’Università degli Studi di Milano è stata avviata una collaborazione con il Boston Children’s Hospital di Boston e con l’Università di Padova per lo sviluppo di Immunostem, un approccio sperimentale basato su cellule staminali autologhe, cioè prelevate dallo stesso paziente. Le cellule vengono raccolte tramite aferesi, modificate con tecniche di terapia genica per acquisire una potente attività antinfiammatoria e immunoregolatoria, e successivamente reinfuse nel paziente.
Il vantaggio di questa strategia è duplice: da un lato si colpisce in modo mirato l’autoimmunità diretta contro le cellule che producono insulina, dall’altro si evita l’immunosoppressione generalizzata, poiché le cellule reinfuse sono riconosciute come proprie dall’organismo. La sperimentazione clinica è in fase di avvio in collaborazione con l’Università di Padova. “Si tratta di studi ancora sperimentali, ma il potenziale è molto rilevante”, precisa Fiorina. “Questi approcci terapeutici permetteranno di mantenere più a lungo la funzione pancreatica, prolungare la cosiddetta luna di miele dopo l’esordio e, in prospettiva, arrivare a una regressione dell’iperglicemia in una quota di pazienti. Il diabete di tipo 1 resta una sfida complessa, ma oggi abbiamo finalmente strumenti per intervenire prima, rallentare la malattia e cambiarne il decorso. È un cambio di prospettiva che fino a pochi anni fa sembrava impensabile”.
Nel frattempo un gruppo di ricerca internazionale, coordinato dall’Università di Uppsala in Svezia, ha messo a punto una strategia basata sul sistema di editing CRISPR per potere effettuare un trapianto allogenico di insule pancreatiche senza dover ricorrere alla terapia immunosoppressiva (Osservatorio Terapie Avanzate ne ha parlato qui).
SENZA DIMENTICARE I PROGRESSI CONTRO IL DIABETE DI TIPO 2
Parallelamente, importanti novità dal mondo della ricerca hanno investito il diabete mellito di tipo 2, a cominciare dai farmaci diretti contro le incretine, cioè gli ormoni - di cui fanno parte GLP1 e GIP - che stimolano il pancreas a produrre insulina, contribuendo così al controllo della glicemia. Semaglutide, liraglutide e tirzepatide sono stati approvati in Italia per la gestione del diabete di tipo 2 ma sono noti al grande pubblico anche per l’impiego nella lotta all’obesità e al sovrappeso. Accanto ad essi, l’introduzione sul mercato dell’insulina settimanale (Icodec) ha permesso di raggiungere un miglioramento del controllo glicemico, abbassando i valori di glicemia negli adulti affetti da diabete di tipo 2 per cui già assumono farmaci orali a cui viene aggiunta la dose di insulina basale. La ricerca nel campo delle terapie insuliniche settimanali e dei nuovi farmaci mira a offrire una qualità di vita migliore anche a questa categoria di persone, riducendo il carico dei trattamenti e supportandole nella gestione dei sintomi della malattia.
Ciononostante, l’obiettivo più difficile da raggiungere è di sviluppare una “cura” che svincoli i malati (specie quelli con diabete di tipo 1) dai trattamenti e permetta alle cellule del loro corpo di produrre di nuovo l’insulina. Un obiettivo su cui vale la pena investire perché, come disse Frederick Banting “l’insulina non è una cura, è un trattamento”.
