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Organoidi

Svariate équipe di ricerca stanno sfruttando le potenzialità di questi straordinari modelli cellulari per fare luce sulle complicanze del COVID-19

“Organoidi contro un virus a diffusione mondiale”. Parafrasando una vecchia canzone della band punk Meganoidi si può facilmente riassumere il confronto tra una nuova tecnica per fare ricerca e un nuovo virus - il SARS-CoV-2 - evidenziando i pregi derivati dall’uso di innovativi modelli cellulari nello studio dei meccanismi che scatenano la malattia provocata dall’ormai noto Coronavirus. Infatti, in questo momento, all’interno di molti laboratori nel mondo gli organoidi sono utilizzati per tentare di spiegare gli effetti dell’infezione COVID-19 sul corpo umano. E magari offrire gli spunti per trovare soluzioni valide.

I dati raccolti dai pazienti ospedalizzati e quelli provenienti dai referti autoptici mostrano in maniera chiara che il virus attacca tutti gli organi, spesso con un’aggressività tale da indurre danni pesanti. Il SARS-CoV-2 è stato ritrovato, oltre che nei polmoni e nella laringe, anche nei tessuti del cuore, del fegato, del cervello e dei reni, ma ciò che i ricercatori nel mondo stanno cercando di comprendere è se i danni osservati siano causati direttamente dal virus o se siano, invece, dovuti a complicazioni dell’infezione. Infatti, molti individui colpiti in maniera severa dalla malattia presentavano già comorbidità (ipertensione, problematiche cardiovascolari o renali e diabete), ma diverse persone contagiate non avevano particolari problemi di salute pregressi. Per tentare di dare una risposta a questo interrogativo, i ricercatori devono poter disporre delle soluzioni tecniche più avanzate e dei modelli cellulari più aderenti alla realtà e gli organoidi ripropongono in maniera fedele la morfologia originale dei tessuti studiati.

Il principale punto di forza di questi modelli cellulari è dato dalla possibilità di superare la bidimensionalità legata alla coltivazione delle cellule in piastra, permettendo a virologi e microbiologi di ricostruire modelli tridimensionali che aggiungono all’equazione tutte le varianti legate all’apporto di nutrienti, all’ossigenazione e anche alle stimolazioni fisiche subite da un organo reale. Essi, infatti, non sono altro che mini-organi in grado di assumere la morfologia dell’organo di partenza col vantaggio di poter essere pensati e realizzati includendo svariati tipi cellulari. Naturalmente, la rivoluzione portata dagli organoidi è ancora troppo recente per pensare di prescindere dai modelli animali, specialmente in riferimento ad una patologia sconosciuta come quella suscitata dal virus SARS-CoV-2, ma il loro contributo alla comprensione delle dinamiche di questa patologia è sostanziale per poter disegnare - anche in tempi brevi - studi clinici sempre più mirati nella ricerca di nuove opportunità terapeutiche.

Bronchi e polmoni

Di recente il loro uso era servito a dimostrare in che modo il nuovo Coronavirus attecchisca nelle cellule dell’intestino, ma in un articolo apparso su bioRxiv un gruppo di ricercatori dell’Università di Kyoto, coordinato dal prof. Kazuo Takayama, ha creato degli organoidi bronchiali composti da quattro tipi di cellule, basali, bronchiolari, ciliate e cellule a calice. Il loro modello prevedeva anche un elevato livello di espressione del recettore ACE2 e di TMPRSS2, necessario per il legame con la proteina ‘Spike’ del virus, e aveva il vantaggio di riproporre tutti i principali tipi cellulari delle vie aeree. In tal modo, una volta infettato l’organoide con il virus SARS-CoV-2, essi hanno osservato che le cellule più colpite sono quelle basali mentre in quelle bronchiolari il virus fatica di più ad entrare. Si tratta di una conquista importante che potrebbe indirizzare la ricerca verso l’utilizzo di molecole efficaci nella terapia della malattia.
Alla Weill Cornell Medicine di New York City il prof. Shuibing Chen ha messo a punto un mini modello di polmone usando cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) nel tentativo di studiare l’effetto sulle cellule colpite dal virus di diversi tipi di farmaci. Nel lavoro, apparso sempre su bioRxiv, i ricercatori guidati da Chen hanno testato l’effetto di un farmaco antimalarico, di un immunosoppressore e di un inibitore delle tirosin-chinasi sulle cellule polmonari infettate, osservando un risultato positivo specialmente per i farmaci che spengono la massiccia risposta immunitaria. Tuttavia, c’è ancora molta strada da fare per comprendere cosa induca la distruzione delle cellule.

Sistema circolatorio, rene e fegato

Si sta facendo sempre più serrata l’opera di ricerca intorno alle modalità con cui il virus SARS-CoV-2 infetti le cellule endoteliali che rivestono i vasi sanguigni. In un lavoro apparso a fine maggio sulla rivista Clinical Immunology un team di ricerca italiano guidato dal prof. Luca Roncati dell’Università di Modena, ha spiegato il meccanismo immunologico della vasculite, cioè dell’infiammazione dei vasi sanguigni, svelando che la precipitazione dei complessi antigene-anticorpo nei tessuti (e in particolare in quelli dei vasi sanguigni) si accompagna all’attivazione della via del complemento e induce un severo stato di infiammazione compatibile con quello visto in certi pazienti con COVID-19. Quello che Roncati e i suoi colleghi hanno dedotto dall’analisi tissutale trova in parte conferma negli esperimenti sugli organoidi di Núria Montserrat, biologa esperta di cellule staminali presso l’Istituto di Bioingegneria della Catalogna, che in un articolo pubblicato sulla rivista Cell, grazie all’uso degli organoidi derivati da iPSC ha dimostrato come il virus SARS-CoV-2 possa attaccare l’endotelio per essere rilasciato nel sangue e circolare all’interno del corpo, infettando anche organi particolarmente delicati quali il rene.

Un ulteriore studio rilevante sull’impiego degli organoidi contro il virus SARS-CoV-2 è stato pubblicato sulla rivista Protein & Cell e porta la firma di Bing Zhao e del suo gruppo di ricerca all’Università di Fudan (Shanghai): sottolineando la mancanza di modelli cellulari adeguati essi sono ricorsi agli organoidi per studiare l’interazione tra le cellule che si occupano di produrre la bile e il virus, confermando come questo possa infettare direttamente il tessuto epatico, generando seri danni al fegato.

Indubbiamente ognuna di queste ricerche ha una non trascurabile valenza, specialmente nella prospettiva di scovare formulazioni terapeutiche che agiscano con efficacia per contenere la malattia, ma è necessario perseverare nell’indagine delle modalità con cui il virus penetra nelle cellule. Probabilmente i danni osservati nei vari studi sono dovuti alla combinazione dell’infezione virale e di una spropositata risposta immunitaria ed è per tale motivo che occorre usare gli organoidi cercando di capire sempre meglio il peso relativo delle due componenti nel più ampio quadro di una malattia ancora sconosciuta e sicuramente pericolosa.

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