CAR-T e immunoterapia: la nuova frontiera delle terapie oncologiche

L’immunoterapia è oggi considerata l’ultima frontiera della lotta al cancro e si basa sul concetto rivoluzionario di combattere i tumori come se fossero un’infezione, ovvero “armando” il sistema immunitario del paziente in maniera tale da riconoscere le cellule tumorali e annientarle.

Le cellule tumorali sono cellule che hanno una proliferazione incontrollata e vengono normalmente riconosciute come estranee e dannose dal sistema immunitario, il quale scatena un attacco da parte dei linfociti T, considerati i “soldati di assalto”. Questa difesa dell’organismo non è però sempre efficace perché le cellule tumorali riescono ad attuare tutta una serie di strategie di fuga. Una di queste trae vantaggio dal meccanismo di autoregolazione del sistema immunitario basato su una serie di proteine che agiscono come “acceleratori” o “freni” sulle cellule T.

Una delle strategie di immunoterapia utilizzate oggi, chiamata “inibizione dei checkpoint immunologici”, si basa sull’impiego di anticorpi per disinnescare i freni del sistema immunitario e aumentare così la capacità dei linfociti di fronteggiare i tumori. L’idea, nata negli anni ’90 e arrivata alla prima applicazione terapeutica nel 2011, si è meritata l’assegnazione del Premio Nobel per la Medicina nel 2018.

CAR-T: LINFOCITI T POTENZIATI CONTRO LE CELLULE TUMORALI

Un’altra strategia, di ultimissima generazione e denominata CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T cell therapies), si basa invece sull’ingegnerizzazione genetica dei linfociti T in maniera tale da potenziarli per combattere i tumori. Nello specifico, le cellule T vengono prelevate dal sangue del paziente, modificate geneticamente in modo tale da esprimere sulla loro superficie il recettore CAR capace di aumentare la risposta immunitaria, e reinfuse nel paziente stesso. A differenza della strategia basata sugli inibitori dei checkpoint, le CAR-T rappresentano la medicina personalizzata nel campo dei tumori. Ogni dose viene sviluppata e prodotta per un singolo paziente partendo dalle sue stesse cellule immunitarie. Le prime approvazione per l’applicazione delle CAR-T nei pazienti con alcuni tumori del sangue (leucemia linfoblastica nel bambino e linfoma nell’adulto) sono arrivate nel 2017 negli Stati Uniti e nel 2018 in Europa.

prof.ssa Bonini

Un progetto italiano, sostenuto dall’AIRC e coordinato dalla prof.ssa Bonini del San Raffaele di Milano, punta a combinare questi due campi di ricerca per combattere le metastasi epatiche

In termini medici la metastasi indica una disseminazione delle cellule tumorali presso diversi distretti dell’organismo: le cellule metastatiche si staccano da un tumore primario, viaggiano nel sangue o nei vasi linfatici e formano un nuovo tumore secondario in altri organi o tessuti. Tale processo è oggi al centro di un articolato progetto di ricerca coordinato da Maria Chiara Bonini - professore ordinario di Ematologia alla Facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università Vita-Salute San Raffaele di Milano - che sta studiando la possibilità di combinare l’uso dell’immunoterapia e della terapia genica per aggredire le metastasi al fegato derivate dal carcinoma del pancreas e dal cancro del colon-retto.

Linfoma

Presentati al Convegno Annuale ASCO i dati del trial ZUMA-5: elevati i tassi di risposta ad axicabtagene ciloleucel nei pazienti con linfoma non-Hodgkin indolente, recidivante o refrattario

Una nuova promessa da parte delle terapie a base di cellule CAR-T contro il linfoma non-Hodgkin. È stato questo l’annuncio che Kite, società del gruppo Gilead, ha diffuso nel corso di una sessione orale al Convegno Annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) – svoltosi per la prima volta in forma virtuale alla fine del mese di maggio - durante la quale sono stati presentati i risultati di un’analisi intermedia dello studio clinico ZUMA-5, condotto su pazienti adulti con linfoma non-Hodgkin (NHL) indolente (a crescita lenta) recidivante o refrattario, dopo almeno due precedenti linee di terapia.

Davide Petruzzelli

I risultati preliminari di due trial, presentati a fine maggio al Congresso Mondiale ASCO, supportano l’efficacia delle CAR-T contro forme di malattia recidivanti o refrattarie al trattamento.

Quando il grafico dell’elettroforesi proteica mostra un tracciato anomalo al quale si accompagna il commento “sospetta componente monoclonale” è opportuno pianificare una serie di esami di approfondimento perché incombe il rischio di trovarsi al cospetto di un mieloma multiplo. Questo raro tumore maligno – che sarà protagonista della 15° edizione della Giornata Nazionale per la lotta contro le Leucemie, i Linfomi e il Mieloma che si celebrerà domenica 21 giugno - colpisce il midollo osseo e risulta associato ad elevati tassi di recidiva i cui esiti nella quasi maggioranza dei casi sono infausti. Ecco perché è stato accolto con ottimismo e speranza l’annuncio dei risultati positivi ottenuti in due studi clinici in cui sono state impiegate le terapie CAR-T.

HIV

Dalle duoCAR-T, ai vettori virali per la produzione di anticorpi neutralizzanti e CRISPR per rendere le cellule resistenti al virus, sono diversi gli approcci in sperimentazione

Ci sono malattie che non sono mai scomparse, ma di cui semplicemente si parla molto meno. Una di questa è l’AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome), malattia causata dal virus dell'immunodeficienza umana (HIV) che tra gli anni ’80 e ’90 fu al centro di una lunga attenzione mediatica. D’altra parte al tempo si trattava di una malattia mortale, il cui unico rimedio era la prevenzione. Negli anni la terapia antiretrovirale (ART) – che si basa su un cocktail di farmaci antivirali – è riuscita a trasformarla in una malattia cronica, a lunga sopravvivenza, ma nessuna strategia è finora riuscita a eradicare il virus. La scienza però – nonostante i fondi dedicati a questo campo siano sempre meno – continua a cercare una soluzione, puntando anche a strategie avanzate, come la terapia genica.

Alleanza Contro il Cancro

La Rete Oncologica Nazionale promossa dal Ministero della Salute invita le realtà industriali alla cooperazione per superare gli ostacoli dei costi e delle difficoltà di produzione delle terapie CAR-T.

Ci si può rendere immediatamente conto di quanto le terapie a base di cellule CAR-T siano innovative riassumendo i passaggi principali attraverso i quali sono prodotte. Al termine di un processo detto leucaferesi, i linfociti T vengono prelevati dal malato e inviati presso officine di produzione specializzate dove possono essere ingegnerizzati per esprimere in maniera mirata sulla superficie cellulare gli antigeni CAR grazie ai quali, una volta reinfusi nel corpo del paziente, sono in gradi di combattere e uccidere le cellule cancerose. Questo percorso di produzione è estremamente complesso e molto costoso. Su questa base, l’Alleanza Contro il Cancro (AAC) ha rivolto un invito a tutte le realtà farmaceutiche e industriali impegnate in questo settore, a unire le forze con l’obiettivo di abbattere i costi di manifattura e incrementare la capacità produttiva.

CAR-T

Uno studio pubblicato su The New England Journal of Medicine conferma che le cellule CAR-T possono costituire una valida opzione per i pazienti con il tumore in forma recidivante o resistente

La terapia perfetta non esiste, specialmente in Oncologia. È un concetto molto duro da accettare ma corrisponde alla verità perché nella lotta contro il cancro nulla funziona completamente: quello che, tuttavia, permette di guardare al futuro con ottimismo è la trasversalità d’applicazione che trova un ottimo esempio nelle terapie a base di cellule CAR-T già approvate contro il linfoma diffuso a grandi cellule B, in sperimentazione contro il linfoma follicolare e ora promettenti anche contro il linfoma mantellare.

Con il contributo incondizionato di

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