CAR-T e immunoterapia: la nuova frontiera delle terapie oncologiche

L’immunoterapia è oggi considerata l’ultima frontiera della lotta al cancro e si basa sul concetto rivoluzionario di combattere i tumori come se fossero un’infezione, ovvero “armando” il sistema immunitario del paziente in maniera tale da riconoscere le cellule tumorali e annientarle.

Le cellule tumorali sono cellule che hanno una proliferazione incontrollata e vengono normalmente riconosciute come estranee e dannose dal sistema immunitario, il quale scatena un attacco da parte dei linfociti T, considerati i “soldati di assalto”. Questa difesa dell’organismo non è però sempre efficace perché le cellule tumorali riescono ad attuare tutta una serie di strategie di fuga. Una di queste trae vantaggio dal meccanismo di autoregolazione del sistema immunitario basato su una serie di proteine che agiscono come “acceleratori” o “freni” sulle cellule T.

Una delle strategie di immunoterapia utilizzate oggi, chiamata “inibizione dei checkpoint immunologici”, si basa sull’impiego di anticorpi per disinnescare i freni del sistema immunitario e aumentare così la capacità dei linfociti di fronteggiare i tumori. L’idea, nata negli anni ’90 e arrivata alla prima applicazione terapeutica nel 2011, si è meritata l’assegnazione del Premio Nobel per la Medicina nel 2018.

CAR-T: LINFOCITI T POTENZIATI CONTRO LE CELLULE TUMORALI

Un’altra strategia, di ultimissima generazione e denominata CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T cell therapies), si basa invece sull’ingegnerizzazione genetica dei linfociti T in maniera tale da potenziarli per combattere i tumori. Nello specifico, le cellule T vengono prelevate dal sangue del paziente, modificate geneticamente in modo tale da esprimere sulla loro superficie il recettore CAR capace di aumentare la risposta immunitaria, e reinfuse nel paziente stesso. A differenza della strategia basata sugli inibitori dei checkpoint, le CAR-T rappresentano la medicina personalizzata nel campo dei tumori. Ogni dose viene sviluppata e prodotta per un singolo paziente partendo dalle sue stesse cellule immunitarie. Le prime approvazione per l’applicazione delle CAR-T nei pazienti con alcuni tumori del sangue (leucemia linfoblastica nel bambino e linfoma nell’adulto) sono arrivate nel 2017 negli Stati Uniti e nel 2018 in Europa.

Mieloma multiplo

Presentati al 62° Congresso ASH i risultati preliminari del trial CARTITUDE-1 che confermano efficacia e durata nel tempo della nuova terapia CAR-T in pazienti con il tumore in stadio avanzato

A tanti pazienti il mieloma multiplo si presenta come un tunnel che una volta imboccato non sembra lasciare via d’uscita. Per questa ragione medici e pazienti hanno accolto con gioia la notizia che le terapie a base di cellule CAR-T sono scese in campo contro questa grave forma tumorale. Nel maggio scorso, all’ultimo Congresso Mondiale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), si era parlato degli avanzamenti dello studio CARTITUDE-1 e al 62° Congresso annuale dell’American Society of Haematology (ASH) - tenutosi in forma virtuale dal 5 all’8 dicembre - si è tornati a parlare dell’efficacia e della sicurezza di ciltacabtagene autoleucel, sviluppata da Janssen, contro il mieloma multiplo.

Giornata Mondiale contro l’AIDS

Dalle Dual CAR-T alla combinazione di editing genomico e staminali: sono diversi gli approcci che mirano ad eradicare il virus dall’organismo. Ne parliamo in occasione della Giornata Mondiale contro l’AIDS

Sono lontani i tempi in cui l’AIDS (Acquired Immune Deficiency Sindrome) uccideva milioni di persone in tutto il mondo, senza nessuna possibilità di salvezza. Dagli anni ’80 ad oggi, i progressi della scienza sono stati rapidi e straordinari e hanno permesso di trasformare questa terribile malattia da mortale a cronica, portando a una lunga convivenza con il virus. Come riporta l’Organizzazione Mondiale della Sanità in occasione della Giornata Mondiale contro l’AIDS (World AIDS Day), che ricorre il 1° dicembre di ogni anno, l’HIV però colpisce ancora circa 38 milioni di persone in tutto il mondo e gli scienziati non si accontentano di tenere a bada il virus. Grazie anche all’innovazione delle terapie avanzate, stanno cercando di mettere a punto una cura definitiva, che eradichi l’HIV dall’organismo come mai è stato fatto in precedenza.

Cell factory

Avviato il progetto Plagencell per creare banche di cellule CAR-T allogeniche ottenute dal sangue del cordone ombelicale e pronte da utilizzare al momento del bisogno

Nel corso del convegno “Terapie avanzate: progetti, alleanze e tecnologie al servizio della medicina moderna” - svoltosi in forma online lo scorso 9 novembre e promosso dalla Fondazione Tettamanti in collaborazione con Bioskills - è stato presentato il progetto multicentrico “Plagencell - A network for cell and gene therapies for devastating diseases”, basato sulla creazione all’interno della Regione Lombardia di una rete di “cell factories”. L’obiettivo è mettere in comune competenze e conoscenze ed agire in sinergia per sviluppare la capacità tecnologica di produrre medicinali per terapie avanzate cellulari e geniche (Advanced Therapeutic Medicinal Products, ATMP) rivolte alla cura di malattie molto gravi. Il progetto, con il finanziamento di 3 milioni di euro, si svilupperà nell’arco di tre anni.

Andrea Biondi

Sfruttano modalità di espansione diverse dalle CAR-T, non sono prodotte usando vettori virali e sono allogeniche. Ce ne parla il prof. Andrea Biondi (Monza)

Per quanto la mente possa viaggiare con la fantasia, a volte è difficile prevedere le sorprese che strutture complesse e altamente organizzate come il sistema immunitario, sono capaci di riservarci. E così, dopo aver trovato il modo di potenziare i linfociti T nella lotta contro le cellule neoplastiche, portando di fatto all’avvento delle cellule CAR-T, i ricercatori hanno pensato di concentrarsi su altre popolazioni cellulari, allargando la famiglia delle terapie basate sul recettore CAR per far spazio alle CAR-CIK, in attuale sperimentazione per la leucemia linfoblastica acuta. Ma se, anche grazie a progetti di divulgazione (vedi Focus Live e Cell Therapy Open Source), abbiamo imparato a capire cosa siano e come funzionino le CAR-T, è necessario dedicare un po’ di spazio all’approfondimento di come siano nate e cosa significhino le CAR-CIK nel panorama delle terapie cellulari.

Cellula Natural Killer

Spegnere uno specifico gene per rendere le cellule NK più aggressive ed efficaci contro alcuni tumori. La ricerca preclinica è stata condotta all’Università della California

All’inizio della scorsa estate sulle pagine della rivista Cell Stem Cell sono stati pubblicati i risultati di un’interessante ricerca, condotta da un gruppo di ricercatori statunitense che ha avuto come protagoniste le cellule Natural Killer (NK). Queste cellule fanno parte della complessa risposta immunitaria innata e sono in grado, grazie ad un’azione citotossica, di distruggere le cellule bersaglio. Il team guidato da Dan Kaufman, professore di medicina presso la Divisione di Medicina Rigenerativa dell’Università della California, ha scoperto che basta agire su un gene che inibisce l’attività delle NK per rendere queste cellule più “potenti” e “durevoli” contro alcune forme di leucemia.

Linfoma mantellare

KTE-X19 è un farmaco mirato contro le forme recidivanti o refrattarie alle terapie sistemiche. Qualora fosse approvato, rappresenterebbe un nuovo traguardo per le CAR-T

Dopo la recente approvazione di KTE-X19 (nota anche come brexucabtagene autoleucel o con il nome commerciale Tecartus) da parte della FDA negli Stati Uniti, questa nuova CAR-T potrebbe presto sbarcare anche in Europa. Il Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP, Committee for Medicinal Products for Human Use) dell’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA), ha emesso parere positivo relativo alla domanda di Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC) per KTE-X19. Questa terapia a base di cellule T esprimenti il recettore chimerico per l’antigene (CAR), sviluppata da Kite (società del gruppo Gilead), si configura come un potenziale trattamento per pazienti adulti affetti da linfoma mantellare recidivante o refrattario dopo due o più linee di terapia sistemica.

Con il contributo incondizionato di

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