CAR-T e immunoterapia: la nuova frontiera delle terapie oncologiche

L’immunoterapia è oggi considerata l’ultima frontiera della lotta al cancro e si basa sul concetto rivoluzionario di combattere i tumori come se fossero un’infezione, ovvero “armando” il sistema immunitario del paziente in maniera tale da riconoscere le cellule tumorali e annientarle.

Le cellule tumorali sono cellule che hanno una proliferazione incontrollata e vengono normalmente riconosciute come estranee e dannose dal sistema immunitario, il quale scatena un attacco da parte dei linfociti T, considerati i “soldati di assalto”. Questa difesa dell’organismo non è però sempre efficace perché le cellule tumorali riescono ad attuare tutta una serie di strategie di fuga. Una di queste trae vantaggio dal meccanismo di autoregolazione del sistema immunitario basato su una serie di proteine che agiscono come “acceleratori” o “freni” sulle cellule T.

Una delle strategie di immunoterapia utilizzate oggi, chiamata “inibizione dei checkpoint immunologici”, si basa sull’impiego di anticorpi per disinnescare i freni del sistema immunitario e aumentare così la capacità dei linfociti di fronteggiare i tumori. L’idea, nata negli anni ’90 e arrivata alla prima applicazione terapeutica nel 2011, si è meritata l’assegnazione del Premio Nobel per la Medicina nel 2018.

CAR-T: LINFOCITI T POTENZIATI CONTRO LE CELLULE TUMORALI

Un’altra strategia, di ultimissima generazione e denominata CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T cell therapies), si basa invece sull’ingegnerizzazione genetica dei linfociti T in maniera tale da potenziarli per combattere i tumori. Nello specifico, le cellule T vengono prelevate dal sangue del paziente, modificate geneticamente in modo tale da esprimere sulla loro superficie il recettore CAR capace di aumentare la risposta immunitaria, e reinfuse nel paziente stesso. A differenza della strategia basata sugli inibitori dei checkpoint, le CAR-T rappresentano la medicina personalizzata nel campo dei tumori. Ogni dose viene sviluppata e prodotta per un singolo paziente partendo dalle sue stesse cellule immunitarie. Le prime approvazione per l’applicazione delle CAR-T nei pazienti con alcuni tumori del sangue (leucemia linfoblastica nel bambino e linfoma nell’adulto) sono arrivate nel 2017 negli Stati Uniti e nel 2018 in Europa.

Giornata Nazionale AIL

I risultati del trial di Fase II, presentati al meeting annuale della European Hematology Association, mostrano tassi di remissione superiori al 70% per le forme a cellule B recidivanti e refrattarie

Come ogni anno, il  21 giugno si celebra la Giornata Nazionale per la lotta contro le Leucemie, i Linfomi e il Mieloma. Quale giorno migliore per poter annunciare i continui progressi che si stanno facendo con le innovative terapie a base di cellule CAR-T per combattere le neoplasie ematologiche? I buoni risultati dello studio clinico di Fase II ZUMA-3 relativi a KTE-X19 – la terapia CAR-T sviluppata da Kite, società del gruppo Gilead – sono stati da poco pubblicati sulla rivista The Lancet e presentati alla conferenza 2021 della European Hematology Association (EHA). I dati fanno sperare che presto KTE-X19 possa aggiungersi alla già approvata tisagenlecleucel nella lotta alla leucemia linfoblastica acuta a cellule B recidivante o refrattaria alle terapie più classiche.

Paziente pediatrico

Affetti da una grave forma di leucemia refrattaria ai trattamenti sono stati sottoposti alla terapia con cellule CAR-T prodotte presso l’Officina Farmaceutica dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma

Nel 2012 Emily Whitehead, una bambina di 7 anni, fu la prima paziente a ricevere un’infusione di cellule CAR-T - presso il Children’s Hospital di Philadelphia – e ottenne la totale remissione della leucemia di cui soffriva e che era stata fino ad allora resistente a tutte le terapie. Da allora, l’efficacia di queste terapie avanzate nel contrastare forme di leucemia e linfoma recidivanti o particolarmente refrattarie ai trattamenti si è fatta sempre più concreta. Ora, la notizia dei primi tre bambini sottoposti alla terapia CAR-T prodotta presso l’Officina Farmaceutica dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma, oltre all’entusiasmo per il risultato clinico ottenuto, è indice di un nuovo traguardo tagliato e dell’eccellenza italiana in questo ambito.

HypoxiCAR

Uno studio inglese ha messo a punto un ingegnoso sistema basato sulle cellule CAR-T la cui azione è mirata e circoscritta alle neoplasie solide. I risultati sono stati pubblicati su Cell Reports Medicine 

Quando si lancia un attacco occorre conoscere il terreno su cui si muove l’esercito per evitare una facile sconfitta. Lo sapeva bene il generale cinese Sun Tzu che nel suo celebre trattato, “l’Arte della Guerra”, spiega come la conoscenza della conformazione del territorio sia un fattore di inestimabile aiuto per l’esercito in battaglia. Ugualmente bene lo sanno i ricercatori impegnati nella lotta al cancro quando approfondiscono le caratteristiche del microambiente tumorale (TME, Tumor MicroEnvironment) per far in modo che le terapie a base di cellule CAR-T colpiscano il loro obiettivo.

ON/OFF

Messo a punto un doppio sistema di accensione e spegnimento delle cellule CAR-T, controllato dal farmaco lenalidomide. Lo studio statunitense è stato pubblicato su Science Translational Medicine

Le terapie CAR-T si sdoppiano, con una variante “ON” e una “OFF”. Le prime sono in grado di svolgere un’azione antitumorale solo in seguito alla somministrazione del farmaco lenalidomide; le seconde invece possono essere gestite a comando – sempre grazie alla stessa molecola – in modo da essere attivate/disattivate a piacimento. È l’idea di un gruppo di ricercatori del Dana-Farber Cancer Institute e del Massachusetts General Hospital Cancer Center di Boston che, lo scorso gennaio, ha illustrato questo nuovo approccio sulle pagine di Science Translational Medicine. Il sistema, che è stato al momento testato solo su modelli animali, potrebbe, un domani, permettere di gestire con più precisione questa innovativa terapia oncologica.

CAR-T

Si chiama idecabtagene vicleucel e gli ottimi risultati dello studio clinico di Fase II hanno permesso la sua autorizzazione, negli Stati Uniti, per forme recidivanti o refrattarie del tumore ematologico

La lista delle CAR-T autorizzate in ambito oncologico continua a crescere: con idecabtagene vicleucel (chiamata più semplicemente ide-cel e, ora, anche con il nome commerciale Abecma), autorizzata dalla Food and Drug Administration (FDA) lo scorso 26 marzo, gli Stati Uniti raggiungono quota cinque. In Europa le CAR-T approvate sono al momento tre e in Italia due, ma la situazione è in continua evoluzione. Ide-cel è una terapia “one shot”, sviluppata da Bristol-Myers Squibb e bluebird bio, basata su cellule T autologhe manipolate geneticamente per puntare all’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA) in pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario dopo quattro o più precedenti linee di terapia. L’autorizzazione del FDA si è basata sui risultati di uno studio clinico di Fase II, recentemente pubblicati su The New England Journal of Medicine, che hanno dimostrato la sicurezza e l’efficacia della terapia.

CAR-T in Europa nel 2019

Secondo l’ultimo report dell’European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) sui trapianti di cellule ematopoietiche (HCT) le terapie CAR-T sono cresciute del 650% rispetto al 2017

Il primo report dell’European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) sui trapianti di cellule ematopoietiche (HCT) eseguiti in Europa, e l’attività dei centri stessi, fu pubblicato nel 1990. Trent’anni dopo i numeri sono incoraggianti e mostrano l'impressionante espansione dell'uso della procedura HCT in tutta Europa. Senza contare il contributo che negli ultimi anni hanno dato anche le terapie CAR-T, la cui diffusone nel 2019 è stata notevole, con un aumento del 650% rispetto al 2017 come dimostra il report pubblicato su Bone Marrow Transplantation del gruppo Nature lo scorso febbraio.

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