CAR-T e Immunoterapia

CAR-T e immunoterapia: la nuova frontiera delle terapie oncologiche

L’immunoterapia è oggi considerata l’ultima frontiera della lotta al cancro e si basa sul concetto rivoluzionario di combattere i tumori come se fossero un’infezione, ovvero “armando” il sistema immunitario del paziente in maniera tale da riconoscere le cellule tumorali e annientarle.

Le cellule tumorali sono cellule che hanno una proliferazione incontrollata e vengono normalmente riconosciute come estranee e dannose dal sistema immunitario, il quale scatena un attacco da parte dei linfociti T, considerati i “soldati di assalto”. Questa difesa dell’organismo non è però sempre efficace perché le cellule tumorali riescono ad attuare tutta una serie di strategie di fuga. Una di queste trae vantaggio dal meccanismo di autoregolazione del sistema immunitario basato su una serie di proteine che agiscono come “acceleratori” o “freni” sulle cellule T.

Una delle strategie di immunoterapia utilizzate oggi, chiamata “inibizione dei checkpoint immunologici”, si basa sull’impiego di anticorpi per disinnescare i freni del sistema immunitario e aumentare così la capacità dei linfociti di fronteggiare i tumori. L’idea, nata negli anni ’90 e arrivata alla prima applicazione terapeutica nel 2011, si è meritata l’assegnazione del Premio Nobel per la Medicina nel 2018.

CAR-T: LINFOCITI T POTENZIATI CONTRO LE CELLULE TUMORALI

Un’altra strategia, di ultimissima generazione e denominata CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T cell therapies), si basa invece sull’ingegnerizzazione genetica dei linfociti T in maniera tale da potenziarli per combattere i tumori. Nello specifico, le cellule T vengono prelevate dal sangue del paziente, modificate geneticamente in modo tale da esprimere sulla loro superficie il recettore CAR capace di aumentare la risposta immunitaria, e reinfuse nel paziente stesso. A differenza della strategia basata sugli inibitori dei checkpoint, le CAR-T rappresentano la medicina personalizzata nel campo dei tumori. Ogni dose viene sviluppata e prodotta per un singolo paziente partendo dalle sue stesse cellule immunitarie. Le prime approvazione per l’applicazione delle CAR-T nei pazienti con alcuni tumori del sangue (leucemia linfoblastica nel bambino e linfoma nell’adulto) sono arrivate nel 2017 negli Stati Uniti e nel 2018 in Europa.

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Andres Ferreri

La terapia è stata somministrata presso l’Ospedale San Raffaele di Milano, centro di riferimento per lo studio clinico nel quale le terapie CAR-T sono impiegate su pazienti affetti da questa forma tumorale

Per la prima volta in Italia un paziente affetto da linfoma follicolare refrattario alle terapie convenzionali è stato trattato con le cellule CAR-T, una terapia avanzata che si basa sull’ingegnerizzazione dei linfociti T (cellule del sistema immunitario) del paziente per aiutarli a riconoscere e aggredire le cellule tumorali. Il trattamento è stato somministrato presso l’IRCCS Ospedale San Raffaele - centro coordinatore dello studio clinico ELARA in corso in Italia - sotto la guida del dott. Andrés J. M. Ferreri, responsabile dell’Unità Linfomi, e del prof. Fabio Ciceri, primario dell’Unità di Oncoematologia e Trapianto di Midollo Osseo. Si tratta di un trial di fase II, multicentrico che coinvolge 25 centri clinici tra Stati Uniti, Australia, Giappone ed Europa. Il paziente, un uomo di cinquant’anni, non ha avuto reazioni avverse a seguito dell’infusione delle CAR-T, avvenuta in agosto, ed è oggi a casa in attesa degli esami di follow-up che permetteranno di valutare l’efficacia del trattamento.

Tabella sugli studi clinici con le CAR-T

Iniziano a emergere i primi segni di efficacia clinica negli studi clinici sull'uomo, suggerendo un probabile successo imminente anche per questa indicazione.

Sbagliato pensare che la ricerca sulle CAR-T si sia fermata con l’approvazione in diversi Paesi delle prime terapie tisagenlecleucel, approvata ad agosto anche in Italia, e axicabtagen ciloleucel contro linfoma a grandi cellule B recidivante e refrattario e leucemia linfoblastica acuta a cellule B. Perché in realtà oggi si contano più di duecento studi clinici, come ha affermato Alessandra Curioni-Fontecedro, docente di Oncologia all'Università di Zurigo, in un editoriale pubblicato sulla rivista del Congresso ESMO (European Society for Medical Oncology), conclusosi lo scorso primo ottobre a Barcellona. E in generale le sperimentazioni per testare nuove indicazioni terapeutiche, o migliorie delle prime versioni, sono in rapida ascesa.

I risultati degli esperimenti preclinici sono stati positivi. I linfociti T potenziati geneticamente potrebbero uscire dall’ambito oncologico e mirare anche alle patologie cardiovascolari

Le CAR-T al lavoro per curare il cuore malato. I super-linfociti T potrebbero forse costituire l’arma di cui i medici avevano bisogno per sciogliere la fibrosi cardiaca e restituire tono alle fibre muscolari del cuore le quali, allo stato attuale delle conoscenze, quando vengono colpite da questo processo di danneggiamento si danneggiano in maniera irreversibile. Quando si parla di malattie dell’apparato cardiovascolare il livello di attenzione sale immediatamente perché patologie come infarto, ischemia o scompenso cardiaco sono considerate tra le più pericolose e diffuse a livello mondiale. E nel mese di settembre, in cui cade la Giornata Mondiale per il Cuore (World Heart Day) - che, come ogni anno, si celebrerà il prossimo 29 settembre - è stato pubblicato sulla rivista Nature un interessante studio condotto da un gruppo di ricercatori dell’Università della Pennsylvania che ha usato i linfociti T ‘potenziati’ per individuare e distruggere i fibroblasti cardiaci responsabili della fibrosi. Una condizione che conduce all’irrigidimento dei tessuti del cuore, compromettendone in maniera grave il funzionamento e causando così una serie di importanti patologie cardiovascolari.

Glioblastoma

La terapia CAR-T affronta il glioblastoma, uno dei più aggressivi tumori solidi del cervello: il male che ha ucciso di recente Nadia Toffa e, prima di lei, un altro conduttore televisivo, Fabrizio Frizzi. È stata messa a punto negli Stati Uniti una strategia che potrebbe rivelarsi utile anche contro altri tipi di neoplasie

In questo momento storico della medicina le terapie CAR-T sono un l’equivalente di Cristiano Ronaldo per il calcio: una stella polare capace di trascinare il mondo della ricerca verso risultati insperati. Il fresco accordo tra AIFA e Novartis per la commercializzazione di tisagenlecleucel non ha fatto che confermare la fiducia nei confronti di questa nuova terapia innovativa che ha prodotto risultati tangibili contro forme di leucemia e linfoma resistenti alla terapia o recidivanti.

Infografica CAR-T

Facciamo il punto sulla terapia di Novartis Oncology

Sviluppato all’interno dei laboratori di Novartis, in collaborazione con i ricercatori dell’Università della Pennsylvania, tisagenlecleucel - meglio noto con il nome commerciale Kymriah - è un farmaco innovativo, con una prima indicazione per pazienti pediatrici e adulti fino a 25 anni affetti da Leucemia Linfoblastica Acuta (LLA) a cellule B refrattaria, in recidiva dopo trapianto o in seconda - o successiva - recidiva. La terapia si rivolge quindi alle forme di LLA resistenti alle terapie o che siano riapparse post trattamento standard. L’altra indicazione di tisagenlecleucel è per pazienti adulti affetti da Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) recidivante o refrattario dopo due o più cicli di terapia sistemica.

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Sono due le terapie CAR-T approvate da FDA (2017) e da EMA (2018), e attualmente rimborsate in alcuni Paesi europei. Ma i sistemi sanitari mondiali si interrogano sui loro costi in rapporto ai benefici prodotti.

Esattamente 50 anni fa l’uomo metteva piede per la prima volta sulla Luna, tagliando un tra-guardo impensabile fino a una decina di anni prima. Poco più tardi i Pink Floyd pubblicavano l’album The Dark Side of the Moon. Due eventi storici con cui si può ricapitolare la storia - fino ad oggi - delle CAR-T poiché se lo sviluppo di questa tecnologia ha costituito un punto di svolta per la medicina moderna, rendendo possibile ciò che prima era solo immaginazione, il costo economico ne rappresenta in termini espliciti “il lato oscuro”. In un articolo apparso sulle pagine del Journal of Clinical Oncology un gruppo di ricercatori americani ha effettuato una simulazione che illustra vantaggi e svantaggi della terapia CAR-T, descrivendo un’analisi costo-efficacia capace di tenere conto di un elevato numero di fattori e variabili.

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