Gli scienziati hanno ottenuto cellule T regolatorie indotte riprogrammando i linfociti T convenzionali: hanno un’efficacia prolungata e più elevata rispetto a quelle naturali
Le cellule T regolatorie, o Treg, celebrate dal Nobel per la Medicina 2025, sono da anni considerate una promettente arma contro le malattie autoimmuni. La loro naturale capacità di frenare le risposte immunitarie e proteggere i tessuti sani, però, non è semplice da trasformare in terapia: queste cellule sono rare, difficili da espandere e spesso instabili una volta trasferite nel paziente. Tra i tre vincitori del Nobel c’è Shimon Sakaguchi, che negli anni ’90 ha descritto le Treg per la prima volta e oggi lavora per superare le sfide che ancora ne limitano l’uso clinico. Due studi pubblicati a ottobre su Science Translational Medicine, e a firma di Sakaguchi, viene illustrata la possibilità di riprogrammare cellule T convenzionali per ottenere Treg più durature e funzionali, aprendo la strada a nuove terapie cellulari per l’autoimmunità.
CELLULE DA NOBEL
La storia delle cellule T regolatorie inizia negli anni ’90, quando Shimon Sakaguchi osservò che i topi privati del timo sviluppavano grave autoimmunità e descrisse per la prima volta una popolazione di linfociti T caratterizzati dal marcatore CD25. Negli stessi anni, negli Stati Uniti, Mary Brunkow e Fred Ramsdell identificarono il gene Foxp3, la cui mutazione è alla base di patologie autoimmuni negli animali e nell’uomo. Presentano questa mutazione, ad esempio, i bambini con sindrome IPEX, una rara malattia genetica caratterizzata da disfunzioni immunitarie e autoimmunità.
L’unione di queste due scoperte ha contribuito a delineare una nuova popolazione cellulare che, oltre quarant’anni dopo, è valsa il Premio Nobel per la Fisiologia o Medicina ai tre ricercatori.
Treg COME TERAPIA PER LE MALATTIE AUTOIMMUNI
I linfociti T sono una delle principali popolazioni del sistema immunitario. La maggior parte è costituita dai linfociti T convenzionali, o “effettori”, che difendono l’organismo da qualunque agente estraneo; una piccola quota, appena l’1–2%, è invece formata dalle cellule T regolatorie, fondamentali per mantenere l’attivazione immunitaria entro limiti sicuri.
Le Treg agiscono come sentinelle nei tessuti periferici, impedendo che i linfociti autoreattivi – cellule che attaccano i tessuti propri come se fossero estranei e che talvolta sfuggono alla selezione nel timo – alimentino infiammazione cronica o malattie come diabete di tipo 1, artrite reumatoide o celiachia.
Negli ultimi anni, diversi studi clinici hanno testato terapie basate su Treg per sopprimere risposte immunitarie eccessive nelle malattie autoimmuni. Le cellule vengono tipicamente isolate dal sangue del paziente, amplificate in laboratorio e reinfuse. La procedura risente però di diversi vincoli biologici e tecnici: le Treg sono rare e difficili da espandere in vitro, il che limita la possibilità di ottenere numeri sufficienti per la terapia. Inoltre, una moltiplicazione prolungata può comportare la perdita di Foxp3, compromettendo la stabilità e la durata della loro funzione.
Questi limiti rappresentano un ostacolo significativo, soprattutto nei pazienti pediatrici o con comorbidità che impediscono di ottenere quantità adeguate di cellule T regolatorie per la terapia.
iTreg: CELLULE PIÙ DURATURE ED EFFICACI
Il team di Shimon Sakaguchi ha scelto una strada alternativa: riprogrammare le cellule T convenzionali, più abbondanti e più facili da coltivare in vitro, per ottenere Treg indotte (iTreg) da reinfondere nel paziente. I primi esperimenti, però, non sono stati pienamente soddisfacenti: le iTreg duravano pochi giorni e perdevano rapidamente l’espressione del gene Foxp3.
Nei due studi pubblicati a ottobre su Science Translational Medicine, i ricercatori hanno migliorato la stabilità delle iTreg con un nuovo cocktail a base di citochine e segnali molecolari specifici. Questo non solo attiva l’espressione di Foxp3, ma induce anche modifiche epigenetiche come la perdita della costimolazione CD28, un segnale chiave per l’attivazione dei linfociti T convenzionali la cui assenza favorisce invece il mantenimento di Foxp3.
EFFICACIA SUI MODELLI ANIMALI
Nel primo studio, le iTreg così generate sono state iniettate in topi predisposti a infiammazione intestinale. I risultati hanno mostrato una protezione duratura: anche 6 settimane dopo, la maggior parte delle cellule manteneva l’espressione di Foxp3, mentre quelle ottenute con i protocolli precedenti avevano una durata di pochi giorni. Effetti simili sono stati osservati nei topi predisposti alla malattia del trapianto contro l'ospite (graft-versus-host disease), una condizione simile all’autoimmunità in cui le cellule staminali trapiantate attaccano i tessuti dell’ospite.
Nel secondo studio, il team ha generato iTreg specifiche per un antigene cutaneo. Hanno selezionato linfociti T diretti contro Dsg3, una proteina della pelle che viene attaccata dal sistema immunitario nel pemfigo volgare, una malattia autoimmune rara che provoca bolle e lesioni cutanee. Le iTreg sono state infuse in topi con un modello di pemfigo volgare, riducendo significativamente l’infiammazione cutanea rispetto ai topi trattati con iTreg non specifiche. Come passo preliminare verso un percorso di sviluppo clinico, i ricercatori hanno anche prodotto iTreg da cellule di pazienti con pemfigo volgare, aprendo la strada a futuri studi di sicurezza sull’uomo.
VERSO Treg DI NUOVA GENERAZIONE
Oltre alla riprogrammazione delle T convenzionali, i ricercatori stanno esplorando strategie di nuova generazione per potenziare la stabilità e l’efficacia delle Treg, come l’ingegneria genetica e le CAR-Treg, cellule modificate per riconoscere antigeni specifici con maggiore precisione. Questi approcci, insieme a quello di Sakaguchi, condividono tutti lo stesso obiettivo: ottenere Treg più stabili e funzionali, in grado di modulare l’immunità e aprire nuove prospettive per terapie contro le malattie autoimmuni.
