Il Premio va a Brunkow, Ramsdell e Sakaguchi per le loro rivoluzionarie scoperte sulla tolleranza immunitaria periferica. Aprono le porte a terapie innovative per le malattie autoimmuni e i tumori
Il Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina 2025 è stato assegnato a Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell e Shimon Sakaguchi per le scoperte fondamentali sul meccanismo della tolleranza immunitaria periferica, ossia su come l'organismo impedisca al sistema immunitario di attaccare i propri tessuti. Un processo che i tre ricercatori hanno ricostruito, tra gli anni Novanta e Duemila, lavorando su parti diverse ma complementari. Come fa il sistema immunitario a capire chi è un nemico da eliminare e chi no? E come mai a volte questo meccanismo non funziona? Queste sono le domande a cui risponde - parzialmente - il Nobel di quest’anno, una scoperta che ha permesso di avviare ricerche innovative nel campo delle malattie autoimmuni, dell’oncologia e dei trapianti. I protagonisti? I linfociti T, in particolare le cellule T-regolatrici (T-reg).
SCOPRIRE IL SISTEMA IMMUNITARIO, UN PEZZO PER VOLTA
Senza un sistema immunitario funzionante, non potremmo sopravvivere: il nostro sistema immunitario ci difende continuamente da migliaia di microbi pronti a invadere il nostro organismo. Ognuno di essi ha caratteristiche proprie e molti riescono persino a imitare le cellule umane per sfuggire al riconoscimento. Come fa, quindi, il sistema immunitario a capire chi è un nemico da eliminare e chi, invece, da proteggere?
Negli anni Novanta e Duemila i tre ricercatori hanno ricostruito parti diverse ma complementari del processo: Sakaguchi, dell'Università di Osaka a Suita (Giappone), fu tra i primi a identificare e caratterizzare le cellule T regolatorie (di cui Osservatorio Terapie Avanzate aveva parlato qui) e il loro ruolo nel sopprimere risposte auto-aggressive; Brunkow, biologa molecolare presso l'Istituto di Biologia dei Sistemi di Seattle, e Ramsdell, consulente scientifico presso la società Sonoma Biotherapeutics di Bainbridge Island (Washington), hanno poi collegato mutazioni nel gene FOXP3 a gravi sindromi autoimmuni, dimostrando che FOXP3 è essenziale per lo sviluppo e la funzione delle T-reg.
Ma andiamo in ordine cronologico. Fino all’inizio degli anni ’90 si conoscevano i linfociti T helper, che pattugliano e allertano le altre cellule immunitarie quando incrociano un qualche tipo di invasore; e i linfociti T killer, che eliminano le cellule che sono state infettate da un virus o da altri agenti patogeni e che possono anche attaccare le cellule tumorali. Oltre alle T, esistono altre cellule immunitarie con funzioni diverse, ma non sono protagoniste di questo Nobel. I linfociti T sono in grado di svolgere il loro compito grazie a recettori specifici, cioè proteine speciali che fungono da sensori per identificare ciò che è parte dell’organismo da ciò che è estraneo. In condizioni normali, i linfociti T che riconoscono i tessuti dell’organismo vengono eliminati. Se questo non accade, attaccano e causano molti problemi.
UNA PICCOLA MUTAZIONE, UNA GRANDE RIVOLTA
Nel 1995, con una pubblicazione sul The Journal of Immunology, Shimon Sakaguchi aggiunse un tassello fondamentale alla comprensione di come funziona il sistema immunitario, scoprendo che era più complesso di come se lo erano immaginato fino a quel momento. Al tempo, infatti, molti ricercatori erano convinti che la tolleranza immunitaria si sviluppasse solo a causa dell'eliminazione di cellule immunitarie potenzialmente dannose nel timo (tolleranza immunitaria centrale), semplificando molto il reale funzionamento. Il ricercatore giapponese scoprì una classe di cellule immunitarie precedentemente sconosciuta, le cellule T regolatorie.
Mary Brunkow e Fred Ramsdell fecero un’altra scoperta fondamentale: un modello murino - usato per studiare gli effetti delle radiazioni e molto vulnerabile alle malattie autoimmuni - presentava una mutazione in un gene che chiamarono FOXP3. Con una pubblicazione su Nature Genetics, nel 2001 dimostrarono anche che l’equivalente gene umano, se mutato è responsabile di una gravissima malattia autoimmune (sindrome IPEX). Due anni dopo, Sakaguchi riuscì a collegare queste scoperte: dimostrò che il gene FOXP3 regola lo sviluppo delle cellule T-reg da lui identificate nel 1995 e che i topi privi di queste cellule sviluppavano malattie autoimmuni della tiroide, del pancreas e di altri organi. Queste cellule, oggi note come cellule T regolatrici, monitorano le altre cellule immunitarie e impediscono ad altre cellule T di attaccare per errore i tessuti dell'organismo. Questo è importante per un processo chiamato tolleranza immunitaria periferica: le cellule T regolatorie, infatti, assicurano anche che il sistema immunitario si “calmi” dopo aver eliminato un invasore.
I GUARDIANI DEL SISTEMA IMMUNITARIO
Le cellule T regolatorie sono fondamentali per impedire che il corpo attacchi i propri tessuti e, prima del 1995, erano un sottotipo sconosciuto di cellule T. Pur rappresentando una percentuale molto piccola di tutti i linfociti T (circa l’1-2% del totale), le T-reg sono responsabili di mantenere l’ordine e di frenare il sistema immunitario, impedendogli di reagire in modo eccessivo. Queste cellule sono caratterizzate non solo dal CD4 sulla loro superficie, ma anche una proteina chiamata CD25. Sakaguchi, che ha caratterizzato i diversi meccanismi e strumenti usati da queste cellule per sopprimere la risposta immunitaria, ha anche dimostrato che, somministrando ai topi una soluzione contenente cellule T regolatorie, si arrestava la progressione della malattia autoimmune.
Gli studi successivi hanno poi permesso di comprendere che le persone affette da alcune malattie autoimmuni (diabete di tipo 1, lupus, artrite reumatoide, sclerosi multipla) hanno spesso un numero insufficiente di T-reg. Infatti, scoprire i marcatori per identificarle ha aperto le porte alle ricerche sull’autoimmunità e allo sviluppo di terapie specifiche.
COMPRENDERE IL SISTEMA IMMUNITARIO PER SVILUPPARE NUOVE TERAPIE
Le T-reg possono essere oggi viste come bersagli o strumenti terapeutici, mentre la comprensione del controllo di FOXP3 ha guidato ricerche su metodi per ripristinare la tolleranza immunitaria. Molte linee di ricerca e sperimentazioni cliniche in corso esplorano come espandere, ingegnerizzare o reindirizzare le T-reg per scopi terapeutici. Ad esempio, la mappatura dei tumori mostra che essi possono attrarre un gran numero di cellule T regolatorie che li proteggono dal sistema immunitario. I ricercatori stanno quindi cercando di trovare il modo di smantellare questa barriera di cellule T regolatorie, in modo che il sistema immunitario possa accedere ai tumori.
Nelle malattie autoimmuni, invece, i ricercatori stanno cercando di promuovere la formazione di un maggior numero di cellule T regolatorie. Un'altra strategia che i ricercatori stanno testando per rallentare un sistema immunitario iperattivo consiste nell'isolare le cellule T regolatorie da un paziente, moltiplicarle in laboratorio e reimmetterle nel paziente, che avrà così un maggior numero di cellule T regolatorie nel proprio corpo. In alcuni casi, i ricercatori modificano anche le cellule T, inserendo sulla loro superficie anticorpi che funzionano come un'etichetta. Ciò consente ai ricercatori di inviare queste “guardie” a un obiettivo specifico e proteggerlo dall'attacco del sistema immunitario.
Va però ricordato che l’applicazione clinica delle T-reg ingegnerizzate è tuttora in fase sperimentale, come ad esempio nel caso delle ricerche italiane sul lupus eritematoso sistemico. Ormai sono diverse le aziende farmaceutiche che hanno investito in farmaci che simulano l’azione delle cellule T-reg per il trattamento di malattie autoimmuni: un ulteriore segnale dell’interesse verso questo settore. Questo è oggi un campo in piena espansione e, man mano che la comprensione di come funzionano le T-reg si approfondisce, aumentano anche le possibilità di sfruttare queste conoscenze in ambito terapeutico.
