Sono positivi i dati di uno studio clinico di Fase II con una CAR-T autologa diretta contro l’antigene CD19. Ed è già in preparazione la domanda di commercializzazione negli Stati Uniti
Céline Dion, pluripremiata cantante canadese conosciuta in tutto il mondo, è diventata suo malgrado la più celebre rappresentante dei pazienti affetti dalla sindrome della persona rigida, una rara malattia neurologica autoimmune in grado di provocare spasmi muscolari e forti dolori. Come per la sclerosi multipla e altre analoghe malattie autoimmuni, i trattamenti sono perlopiù rivolti ai sintomi poiché non è ancora disponibile una cura specifica. Tuttavia, nel futuro la situazione potrebbe cambiare visti i primi incoraggianti risultati ottenuti in uno studio clinico con una terapia a base di cellule CAR-T. La speranza è che i linfociti ingegnerizzati possano segnare un cambio di rotta nella cura dei pazienti con la sindrome della persona rigida.
A pochi giorni dalla conclusione del 2025, infatti, Kyverna Therapeutics - azienda biofarmaceutica impegnata nello sviluppo di terapie cellulari per le malattie autoimmuni - ha presentato gli esiti di uno studio clinico di Fase II, KYSA-8. Il trial, svoltosi in tre centri clinici degli Stati Uniti, ha l’obiettivo di valutare l’efficacia e la sicurezza di una nuova CAR-T, progettata per prendere di mira l’antigene CD19 nelle persone affette da sindrome della persona rigida in cui la risposta alle terapie sia stata insoddisfacente.
MALATTIE AUTOIMMUNI: UN OBIETTIVO REALISTICAMENTE ABBORDABILE
Questa rara patologia a carattere progressivo è responsabile di una crescente rigidità che interessa il busto e gli arti inferiori e superiori, conducendo i pazienti verso un’inesorabile perdita di mobilità e provocando forme di disabilità permanenti che rendono complesso affrontare la quotidianità - oltre a mettere a serio rischio la sopravvivenza. Non solo la causa di questa sindrome è ancora parzialmente sconosciuta (si è visto comunque che molti che ne soffrono presentano un elevato titolo di anticorpi anti-GAD65, sfruttati anche per la diagnosi di diabete mellito di tipo 1), ma il ventaglio delle opzioni di trattamento è piuttosto ristretto. Attualmente, si fa ricorso a terapie dirette contro i sintomi, fra cui le immunoglobuline per via endovenosa o rituximab e altri farmaci immunomodulanti. Purtroppo, nella maggior parte dei casi le risposte sono inadeguate o del tutto assenti e ciò rende prioritaria la ricerca di una cura specifica.
A questo punto entrano in gioco le terapie a base di cellule CAR-T, che in ripetute occasioni hanno dimostrato di essere una concreta soluzione per malattie come il lupus eritematoso sistemico (LES), le connettiviti e la sclerodermia, condizioni autoimmuni capaci di incidere profondamente nella qualità di vita di chi ne è affetto. Mivocabtagene autoleucel (miv-cel, già noto come KYV-101) è una CAR-T autologa - di cui abbiamo parlato già qui, in occasione di una pubblicazione per un “case study” - che agisce sull’antigene CD19 espresso sui linfociti B coinvolti nella patogenesi di alcune delle patologie appena citate. Sfruttando un dominio di costimolazione basato sull’antigene CD28, miv-cel riesce a prendere di mira e annientare i linfociti B, resettando completamente il sistema immunitario e garantendo così una guarigione dai sintomi della malattia e una remissione duratura nel tempo, senza la necessità di assumere altri farmaci.
“I dati principali [dello studio KYSA-8] costituiscono una significativa svolta nel trattamento della sindrome della persona rigida, fornendo prova della capacità di miv-cel di invertire la disabilità progressiva nel contesto di una malattia debilitante per la quale non sono state ancora approvate terapie mirate”, afferma Naji Gehchan, Chief Medical and Development Officer di Kyverna Therapeutics. “Con una singola somministrazione, miv-cel ha ottenuto miglioramenti altamente significativi dal punto di vista statistico e sostenuti sotto il profilo della disabilità complessiva, della mobilità e della rigidità, consentendo al contempo ai pazienti di non dover ricorrere ad altre immunoterapie”.
MIV-CEL: EFFICACIA E SICUREZZA CONFERMATE NELLA FASE II
In particolare, l’efficacia di miv-cel è stata testata su 26 pazienti con un indice di rigidità ≥ 2 e una risposta inadeguata a precedenti terapie immunomodulanti, arruolati nello studio KYSA-8. I pazienti sono stati sottoposti a linfodeplezione con ciclofosfamide e fludarabina, seguita da una singola infusione di miv-cel che ha indotto un robusto miglioramento della mobilità, confermato dai valori del test del cammino di 25 piedi (+46% alla settimana 16 rispetto al basale); l’81% dei pazienti ha superato la soglia di miglioramento del 20%, considerata clinicamente significativa. Miv-cel ha ottenuto benefici significativi anche negli endpoint secondari (tra cui la scala di Rankin modificata, l’indice di distribuzione della rigidità, l’indice di deambulazione di Hauser e la scala di sensibilità aumentata), tutti raggiunti. Dei 12 pazienti che prima del trattamento necessitavano di un ausilio per la deambulazione, il 67% non ha più avuto bisogno di assistenza per camminare (alla 16esima settimana dalla somministrazione). Tutti sono rimasti liberi da altre immunoterapie e in nessun caso si è reso necessario adottare una terapia di salvataggio, un elemento a favore del farmaco di Kyverna Therapeutics nella riduzione del carico terapeutico cronico.
“Infine, miv-cel ha dimostrato un profilo di sicurezza ben tollerato e gestibile”, riprende Gehchan, sottolineando come i risultati illustrati supportino la richiesta di autorizzazione all’immissione in commercio che la società produttrice ha in programma di avanzare alla Food and Drug Administration (FDA) entro la prima metà del 2026. “Questi risultati avranno un profondo impatto sui pazienti. Desideriamo pertanto ringraziarli, insieme alle loro famiglie e agli operatori sanitari, per aver partecipato a questa importante sperimentazione”.
La soddisfazione traspare anche dalle parole di Amanda Piquet, Direttrice dell’Unità di Neurologia Autoimmune presso la University of Colorado Anshutz School of Medicine e ricercatrice principale della sperimentazione KYSA-8. “I pazienti affetti da sindrome della persona rigida devono sottoporsi a trattamenti cronici, spesso gravosi e con effetti collaterali significativi. Nonostante ciò la maggior parte di loro si trova a dover affrontare una malattia che continua a progredire e può portare alla perdita dell’indipendenza, al deterioramento della qualità della vita e, in alcuni casi, a una disabilità permanente”, spiega la ricercatrice, titolare della Céline Dion Foundation Endowed Chair in Neurologia Autoimmune. “Per ognuno di questi motivi, la capacità di miv-cel di migliorare significativamente la mobilità e ridurre la rigidità si conferma straordinaria e porta speranza ai pazienti e alle loro famiglie che meritano opzioni terapeutiche migliori”.
PROIEZIONI POSITIVE ANCHE PER LA SCLEROSI MULTIPLA
Che le CAR-T siano una solida opportunità di trattamento per le malattie autoimmuni lo avevano già fatto intendere i risultati ottenuti negli studi condotti sul LES, sulla sclerosi sistemica e sulle vasculiti, sia in Italia che in Germania. Ma il medesimo farmaco protagonista del successo contro la sindrome della persona rigida era già stato testato anche contro la sclerosi multipla, inducendo l’azienda produttrice a procedere nello sviluppo di questa specifica CAR-T.
La sclerosi multipla colpisce il rivestimento dei nervi provocando gravi disturbi sia nella sfera dei movimenti che della memoria; anche per questa malattia autoimmune - che può entrare in diagnosi differenziale con la sindrome da persona rigida - non sono attualmente disponibili cure in grado di bloccare definitivamente la progressione dei sintomi pertanto la comunità scientifica guarda con interesse ai dati provenienti dalle terapie avanzate. Alcune settimane fa nel Regno Unito una paziente di 37 anni affetta da sclerosi multipla è stata trattata con un’altra CAR-T (obecabtagene autoleucel, obe-cel), sviluppata nei laboratori dello University College London Hospitals NHS Foundation Trust (UCLH). “È un esempio di come possiamo prendere una terapia che ha già dimostrato di funzionare bene contro alcuni tipi di cancro, ed estenderla ad altre aree terapeutiche”, aveva commentato il professor Karl Peggs, Direttore del NIHR UCLH Biomedical Research Centre che ha supportato lo studio. “Grazie a ricerche come questa, in futuro molti più pazienti potranno beneficiare della terapia a base di CAR-T”. L’augurio è che il 2026 possa essere un anno cruciale sotto questo punto di vista.
