Ricercatore

Uno studio clinico di Fase I per valutare l’impatto di una nuova variante di cellule CAR-T che limita gli eventi avversi

Insieme alla tecnologia che ha permesso l’affermarsi di CRISPR, le CAR-T sono, fuori di ogni dubbio, la scoperta più avvincente di questi ultimi anni. Se, da un lato, grazie a CRISPR e all’editing genomico gli scienziati sono in grado di correggere gli errori – a volte letali – che si annidano nella doppia elica del DNA, dall’altro, grazie alle CAR-T, è possibile risvegliare il sistema immunitario e dargli i mezzi per scovare e uccidere le cellule tumorali che erano riuscite ad aggirarlo. Tuttavia, nel settore scientifico le cose non sono mai così immediate come sembrano – altrimenti non ci sarebbe bisogno di fare ricerca e il cancro sarebbe solo un ricordo. Gli effetti off-target (le cosidette modifiche indesiderate) di CRISPR rappresentano il lato oscuro di una tecnologia brillante allo stesso modo in cui la tossicità scatenata dalle CAR-T preoccupa ancora i ricercatori, che ne stanno vagliando la sicurezza, non solamente l’efficacia.

L’indubbio valore delle cellule CAR-T ha trovato conferma nel trattamento del linfoma diffuso a grandi cellule B e della leucemia linfoblastica acuta, come testimoniato dagli studi condotti dal prof. Franco Locatelli all’Ospedale Bambino Gesù di Roma, ma c’è ancora molta strada da fare per estendere questa tecnica anche ai tumori solidi e parte del lavoro consiste nell’indagine degli effetti collaterali provocati dalle CAR-T.

Per questo merita considerazione il lavoro pubblicato sulla rivista Nature Medicine frutto della sinergia tra un gruppo di studio cinese e uno americano, sotto la direzione del prof. Si-Yi Chen, del Dipartimento di Microbiologia e Immunologia Molecolare del Norris Comprehensive Cancer Center presso l’Università del Sud California (USC). In uno studio clinico di Fase I, infatti, i ricercatori hanno messo a punto e testato una variante della terapia a base di CAR-T che minimizza gli effetti collaterali collegati a queste cellule, rendendo il trattamento sicuro e, in futuro, potenzialmente disponibile in regime ambulatoriale.

“Si tratta di un miglioramento importante” – afferma il prof. Si-Yi Chen, autore dello studio – “Abbiamo creato una nuova molecola CAR che è altrettanto efficace nell’uccidere le cellule tumorali, ma funziona più lentamente e a minor tossicità”. Più nello specifico, l’impatto tossico delle CAR-T è legato alla sindrome da rilascio delle citochine che, come ben spiegato dal prof. Fabio Ciceri, dell’IRCSS Ospedale San Raffaele di Milano, è un fenomeno che si produce nel momento in cui le CAR-T riconoscono le cellule tumorali. La sindrome da rilascio di citochine è una condizione estremamente grave che può condurre a danni gravi a carico di diversi organi quali cuore, fegato, reni e cervello e persino alla morte.

Nel tentativo di limitare questo fenomeno è stata elaborata una versione rivista delle CAR-T [CD19-BBz(86)], frutto di un’ottimizzazione della forma e della sequenza dell’antigene CAR. Le nuove cellule CAR-T così prodotte mantengono la capacità di riconoscere ed eliminare le cellule tumorali ma scatenano livelli più bassi di citochine, esprimendo al contempi più elevati livelli di molecole con funzione anti-apoptotica. Pertanto, proliferando più lentamente concedono tempo all’organismo per eliminare le citochine prodotte e riducono gli effetti tossici del trattamento.

Per testare il valore della loro scoperta i ricercatori hanno avviato uno studio clinico di Fase I in aperto, il cui obiettivo principale è quello di valutare la sicurezza e l’efficacia di queste nuove CAR-T in pazienti affetti da linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante o refrattario al trattamento. Lo studio ha previsto l’arruolamento di 25 pazienti affetti da linfoma CD19-positivo: dai risultati è emerso che nessun paziente ha mostrato segni di tossicità neurologica o che è incorso in una sindrome da rilascio delle citochine di grado elevato. Le cellule CAR-T si sono mantenute e sono state in grado di proliferare e, sebbene l’obiettivo principale del trial fosse la valutazione della sicurezza e del numero e tipo di eventi avversi legati alla terapia con CAR-T e non dell’efficacia, 6 su 11 partecipanti che hanno ricevuto una dose di CAR-T sono andati in completa remissione. “Le CAR T migliorate proliferarono e si differenziarono in cellule della memoria, producendo così un effetto anti-tumorale potente e duraturo senza causare tossicità” – conclude Chen – “Le tossicità costituiscono attualmente il più grande ostacolo all’uso della terapia con cellule CAR-T. La mia speranza è che questa versione più sicura della terapia possa un giorno essere somministrata ai pazienti anche in regime ambulatoriale”. Il prossimo passo di Chen e dei suoi collaboratori è, quindi, di avviare una sperimentazione clinica di Fase II multicentrica per confermare su gruppo più ampio di pazienti i risultati ottenuti.

In tal modo la speranza di Chen potrebbe tradursi in realtà dal momento che, ad oggi, la raccolta, l’infezione con i virus che portano le informazioni per l’espressione dell’antigene CAR e l’espansione dei linfociti ingegnerizzati devono avvenire in ambienti certificati secondo le GMP (Good Manufacturing Practices) e in accordo a procedure di funzionamento molto costose. La direzione futura potrebbe, però, portare verso una semplificazione dei requisiti e un miglioramento tecnologico che consentirebbero di realizzare sistemi totalmente chiusi, delle dimensioni di un forno a microonde, per la manipolazione delle cellule mantenendo elevati standard di qualità e sicurezza. Un domani la lavorazione delle CAR-T potrebbe avvenire secondo una filosofia point-of-care direttamente al letto del paziente, ma questo ambizioso punto di arrivo può essere raggiunto solo perfezionando la tecnica, e risolvendo i problemi di sicurezza che, per certi versi, ancora oggi essa comporta.

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