In uno esperimento condotto su modelli murini un gruppo di immunologi cinesi ha testato una versione delle CAR-T dirette contro tre interleuchine attive nell’asma di tipo 2
Nel celebre cartone animato Toy Story che Disney ha realizzato in collaborazione con Pixar, Buzz Lightyear, uno dei due protagonisti, è solito pronunciare la frase “verso l’infinito e oltre” prima di lanciarsi in ardimentose imprese ed esplorazioni. Parlando di terapie a base di cellule CAR-T, e parafrasando il coraggioso astronauta digitale, vien da chiedersi se anche queste terapie avanzate potranno spingersi oltre l’ambito oncologico, in cui sono state collaudate ed approvate, per contrastare condizioni ben più diffuse tra cui quelle autoimmuni o le malattie polmonari, come l’asma. In un articolo pubblicato sulla rivista Nature Immunology sembra che la risposta a questo interrogativo sia affermativa.
Infatti, un gruppo di ricercatori della Tsinghua University di Pechino, insieme ai colleghi del Tsinghua-Peking Center for Life Sciences e della Shanxi Medical University di Taiyuan, ha ideato un’innovativa forma di trattamento dell’asma basata sull’ingegnerizzazione dei linfociti T, riuscendo a ottenere una remissione a lungo termine in alcuni esemplari di topo affetti da asma di tipo 2. L’asma è una malattia cronica delle vie aeree che causa ripetuti episodi di broncospasmo e dispnea e si accompagna alla sensazione di costrizione toracica e tosse, in modo particolare di notte e la mattina presto. Nel libro bianco europeo dedicato alle patologie del polmone si legge che, solo in Europa, circa 30 milioni di bambini e di adulti con meno di 45 anni soffrono di questa patologia la quale, attualmente, non prevede alcuna cura risolutiva. Infatti, i farmaci impiegati - dai corticosteroidi per via inalatoria ai beta-2-agonisti a lunga e breve durata - non eliminano la malattia ma permettono di tenerne i sintomi sotto controllo: per questa ragione il regime terapeutico può subire aggiustamenti nel tempo a seconda della gravità delle manifestazioni e delle necessità dei pazienti. Controllare le manifestazioni e prevenire gli episodi di riacutizzazione è tutto quello che, per ora, si può fare contro l’asma, ma nei laboratori di ricerca cinesi si sta lavorando a una possibile soluzione “definitiva” del problema, usando le CAR-T.
L’opportunità di ingegnerizzare i linfociti T addestrandoli a riconoscere ed eliminare cellule bersaglio specifiche ha portato al successo le CAR-T come trattamenti per alcune forme tumorali ematologiche - soprattutto leucemie e linfomi. In diversi laboratori universitari e in alcune aziende biotecnologiche si sta studiando la possibilità di sfruttare nuove versioni di queste cellule anche per curare i tumori solidi, sebbene i bersagli di tali patologie siano più eterogenei limitando così le potenzialità e l’efficacia dei “superlinfociti”. In tempi più recenti si è visto che le malattie autoimmuni come il lupus eritematoso sistemico (LES) e la sclerodermia costituiscono un buon campo d’azione per le CAR-T tuttavia, fino ad ora, la loro applicazione contro malattie croniche, come appunto l’asma, non era stata ampiamente esplorata a causa di numerosi ostacoli. Infatti, gli organi e i tessuti interessati dalle malattie croniche non possono essere troppo danneggiati né eliminati, come nel caso delle cellule tumorali, inoltre la caratteristica di persistenza delle malattie croniche esige che le cellule terapeutiche restino attive per lungo tempo nell’organismo.
Nel loro studio i ricercatori cinesi hanno perciò puntato a creare una popolazione di cellule CAR-T in grado di eliminare gli eosinofili, un tipo di globuli bianchi associati all’infiammazione delle vie aeree nell’asma di tipo 2, tra le forme più severe della malattia. Così essi hanno progettato le cellule 5TIF4 che hanno come bersaglio tre tipi di citochine chiave coinvolte nell’infiammazione delle vie aeree: l’interluechina 4 (IL-4), l’interluechina 5 (IL-5) e l’interluechina 13 (IL-13). L’IL-5 – collegata anche alla sindrome ipereosinofila - è necessaria per la sopravvivenza degli eosinofili, mentre l’IL-4 e l’IL-13 partecipano all’eccessiva risposta immunitaria che provoca il restringimento delle vie aeree e la produzione del muco. Le cellule 5TIF4 consistono in linfociti T in cui il recettore di sintesi CAR è diretto contro l’IL-5 riuscendo così a colpire gli eosinofili. Inoltre, esse sono state modificate per produrre una versione dell’IL-4 in grado di bloccare la segnalazione di IL-4 e IL-13, amplificando in tal modo la loro stessa efficacia terapeutica. Testate in un modello murino di asma, con una singola infusione le 5TIF4 hanno condotto a remissione duratura della malattia senza la necessità di ulteriori trattamenti: oltre a eliminare gli eosinofili, le cellule 5TIF4 hanno ridotto, nei topi trattati, la produzione di anticorpi di classe IgE, solitamente coinvolti nelle risposte allergiche, e hanno significativamente abbassato i livelli di IL-5 e IL-13. Ciò ha comportato una riduzione dei sintomi dell’asma e una riduzione dell’infiammazione polmonare, della produzione di muco e della risposta allergica.
Tutto questo in assenza di quei regimi di condizionamento di cui le CAR-T hanno bisogno nella lotta ai tumori. Le 5TIF4 si sono espanse nel corpo dei topi e sono rimaste attive e in circolo per mesi dopo l’infusione, lasciando ipotizzare ai ricercatori di poter fornire una protezione a lungo termine dalla malattia senza effetti collaterali evidenti. Questi promettenti risultati dipendono anche dal fatto che i ricercatori cinesi hanno generato le 5TIF4 silenziando due geni (BCOR e ZC3H12) coinvolti nel controllo della proliferazione e della morte cellulare; è così che le cellule sono riuscite a sopravvivere tanto a lungo nel corpo dei topolini, senza peraltro dare segni di tossicità e senza perdere la loro efficacia nel rispondere a eventuali future esposizioni alle citochine infiammatorie.
Rispetto agli attuali trattamenti per l’asma - come gli anticorpi monoclonali contro l’IL-5 - le cellule 5TIF4 prodotte in Cina non richiedono somministrazioni periodiche configurandosi come una soluzione di lunga durata erogabile con una singola infusione. Di certo, però, prima di poter pensare all’applicazione clinica occorrerà verificare che i successi osservati nei topi possano essere replicati in sicurezza anche negli studi sugli esseri umani. L’asma è una patologia cronica di cui soffrono milioni di persone nel mondo pertanto diventa cruciale chiedersi a che condizioni un trattamento economicamente costoso e produttivamente complesso, come le CART, potrà essere applicato a un così ampio bacini di utenti, non solo rispetto agli esiti di efficacia ma di sicurezza della procedura.