Iniziano a emergere i primi segni di efficacia clinica negli studi clinici sull'uomo, suggerendo un probabile successo imminente anche per questa indicazione.
Sbagliato pensare che la ricerca sulle CAR-T si sia fermata con l’approvazione in diversi Paesi delle prime terapie tisagenlecleucel, approvata ad agosto anche in Italia, e axicabtagen ciloleucel contro linfoma a grandi cellule B recidivante e refrattario e leucemia linfoblastica acuta a cellule B. Perché in realtà oggi si contano più di duecento studi clinici, come ha affermato Alessandra Curioni-Fontecedro, docente di Oncologia all'Università di Zurigo, in un editoriale pubblicato sulla rivista del Congresso ESMO (European Society for Medical Oncology), conclusosi lo scorso primo ottobre a Barcellona. E in generale le sperimentazioni per testare nuove indicazioni terapeutiche, o migliorie delle prime versioni, sono in rapida ascesa.
Secondo una review pubblicata di recente su Nature Medicine dal titolo “Clinical lessons learned from the first leg of the CAR-T cell journey”, nonostante i risultati delle terapie con i linfociti T ingegnerizzati non siano stati così robusti in precedenza nei tumori solidi, iniziano a emergere i primi segni di efficacia clinica negli studi clinici sull’uomo, suggerendo un probabile successo imminente anche per questa indicazione. Anche Curioni-Fontecedro conferma che la ricerca per queste neoplasie (sempre sul versante CAR-T) non si è fermata, nonostante le difficoltà da superare, e la prova arriva dai primi dati presentati all'ESMO. “Per superare il problema legato al numero limitato di antigeni specifici nei tumori solidi – ha spiegato Curioni-Fontecedro – un approccio punta sulla 'costruzione' di un recettore specifico che abbia come target gli antigeni tumorali e che possa essere utilizzato contro diversi tumori solidi. C'è poi chi scommette su una tecnica di rilascio locale mirato di questa potente immunoterapia – conclude l'oncologa – in combinazione con agenti immunomodulatori, per superare il microambiente ostile che protegge il tumore. Un approccio usato in un trial clinico in corso contro il mesotelioma”.
Le cellule CAR-T sono linfociti T (cellule del sistema immunitario) modificati che esprimono un recettore chimerico (Chimeric Antigen Receptor - CAR). Una struttura complessa, composta da diverse parti: una parte interna alla cellula, in grado di attivare una risposta cellulare (di rimozione delle cellule con cui entra in contatto) e una esterna, un dominio extracellulare, che lega l’antigene che si trova sulle cellule tumorali. Questi recettori chimerici possono essere progettati per riconoscere qualsiasi antigene della superficie cellulare, per cui, attraverso l'ingegneria genetica, una cellula T può essere dotata di specificità per qualsiasi proteina superficiale espressa da un tumore, ampliando notevolmente il numero di bersagli immunoterapici disponibili.
Fino a oggi i recettori “costruiti a tavolino” che si sono rivelati più interessanti per la clinica sono stati quelli indirizzati alla proteina CD19 espressa sulla superficie delle cellule tumorali dei tumori maligni delle cellule B (tumori del tessuto linfoide che in questo caso coinvolgono i linfociti B). Altri target che hanno dimostrato successo clinico nelle neoplasie delle cellule B sono la CD22 per la leucemia linfoblastica acuta e BCMA per il mieloma multiplo. I target delle cellule CAR-T per i tumori solidi invece, raramente si trovano esclusivamente sulle cellule tumorali e sui tessuti non vitali, per cui vi è il rischio di colpire anche parti vitali che esprimono lo stesso antigene e andare incontro a tossicità. Nonostante i test sui modelli preclinici abbiano mostrato effetti importanti anche contro queste neoplasie, al momento non vi sono evidenze cliniche definitive come mostrano i dati raccolti dalla review di Nature Medicine.
I dati più interessanti, secondo gli autori, riguardano i pazienti con neuroblastoma, su cui un nuovo tipo di CAR-T ha portato a una risposta completa di tre pazienti su undici, senza tossicità sul bersaglio e fuori dal tumore. Questo perché il target dei linfociti T potenziati (il GD2) è altamente espresso in diversi tumori, ma poco nel sistema nervoso centrale e nei nervi periferici. Anche per questa nuova versione di CAR-T però i dati sono altalenanti, a riprova che servono ulteriori conferme cliniche. Sono in corso numerosi studi preclinici e clinici per sviluppare trattamenti efficaci a base di cellule T ingegnerizzate per tumori cerebrali. Anche per quanto riguarda il glioblastoma per esempio, è stato identificato un target con una buona potenzialità.
Un’altra CAR-T interessante è quella rivolta alla mesotelina, un antigene presente in molti carcinomi, ma anche sul normale endotelio. Sono stati condotti trial clinici per identificare una finestra terapeutica che fosse efficace per i tumori del pancreas, dello stomaco, ovarico e polmonare, ma non tossica per la membrana sierosa che riveste gli organi del torace e dell'addome. Con particolari sistemi i ricercatori hanno dimostrato una migrazione delle cellule T modificate verso il sito tumorale e una risposta parziale transitoria nei pazienti con mesotelioma e adenocarcinoma duttale pancreatico, senza tossicità sul target e fuori dal tumorale. Anche per la CAR-T rivolta alla mesotelina sono attualmente in corso ulteriori studi clinici.
Gli autori della review concludono che benché i dati preclinici abbiano dimostrato il potenziale di numerose proteine target espresse in tumori solidi, sono stati completati o addirittura avviati meno studi clinici sui linfociti T ingegnerizzati per i tumori solidi e neoplasie del sistema nervoso centrale, rispetto alle neoplasie a cellule B. Ma, “proprio perché sono oggi disponibili CAR-T sempre più sofisticati che consentono una regolazione e una riduzione della tossicità – concludono – prevediamo una crescente attività clinica in questo settore”.
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