Dott.ssa Marta Stanzani (Treviso): “Abbiamo avviato con successo l’attività di trapianto allogenico e già richiesto l’accreditamento JACIE, indispensabile per erogare le CAR-T”
Fino a non molto tempo fa ci si poteva sottoporre ai trattamenti a base di cellule CAR-T solo in quattro Regioni d’Italia (Lombardia, Lazio, Emilia-Romagna e Veneto), tanto che la sproporzione nella distribuzione dei centri è stata - e continua ad essere - un punto critico nel dibattito sulle opportunità di accesso. a questi innovativi trattamenti. Ma negli ultimi anni tutte le Regioni si stanno adoperando per stare al passo con la medicina all’avanguardia e per attivare centri somministratori di terapie CAR-T. In Veneto, l’ultimo in ordine di tempo a seguire il percorso di accreditamento è stato il polo ospedaliero di Treviso, come racconta la dottoressa Marta Stanzani, Direttore del Programma Trapianti di Cellule Staminali Ematopoietiche e Terapie Cellulari presso l’Ospedale Ca’ Foncello - ULSS2 Marca Trevigiana.
“In Italia non esiste uno specifico percorso di accreditamento per le CAR-T”, afferma Marta Stanzani. “L’iter per il riconoscimento dell’idoneità di un centro a erogare tali trattamenti ha inizio con la richiesta al Centro Nazionale Trapianti di effettuare trapianti allogenici di cellule staminali”. Sebbene ci siano diversi studi nel mondo per lo sviluppo di CAR-T allogeniche, attualmente le CAR-T in commercio sono tutte di tipo autologo, cioè prevedono il prelievo in aferesi dei linfociti da manipolare e la successiva infusione al paziente delle medesime cellule. Tuttavia vista la complessità di queste terapie, la capacità di gestire ed eseguire trapianti allogenici è un prerequisito indispensabile per poter somministrare le cellule CAR-T (Osservatorio Terapie avanzate ne aveva parlato qui).
ACCREDITAMENTO JACIE: UN PERCORSO LUNGO E COMPLESSO
Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche da donatore è una procedura sfruttata da più di 40 anni in Italia per il trattamento di patologie ematologiche, fra cui le leucemie linfoblastiche e mieloidi acute, i linfomi, le sindromi mielodisplastiche. Nello specifico, si tratta di una procedura terapeutica ad alto rischio a cui possono accedere pazienti con età sempre maggiori (ormai fino a 70-75 anni) che non presentino severe comorbidità.
“Nel luglio 2023 il Centro Nazionale Trapianti e il Centro Regionale Trapianti ha effettuato la prima ispezione presso le nostre strutture e abbiamo ricevuto l’idoneità a cominciare l’attività di trapianto di cellule staminali da donatore sano (trapianti allogenici)”, prosegue Stanzani. “Nel primo anno siamo riusciti a farne più di 10 (ne abbiamo effettuati 21), condizione necessaria per richiedere l’accreditamento JACIE”. La certificazione - Joint Accreditation Committee of ISCT and EBMT - stabilisce i requisiti che una struttura sanitaria deve possedere per svolgere correttamente ogni fase del programma di trapianto di cellule staminali ematopoietiche da sangue periferico o da midollo osseo, dalla raccolta alla manipolazione delle cellule.
“In base alla normativa italiana solamente i centri già in grado di effettuare trapianti allogenici di cellule staminali ematopoietiche possono richiedere l’accreditamento JACIE per somministrare le CAR-T”, prosegue l’ematologa. “Negli Stati Uniti e in altri paesi d’Europa la prassi è differente ma la decisione del legislatore italiano privilegia una gestione delle CAR-T di alta qualità e di grande competenza su tutto il territorio nazionale, dando la possibilità agli ospedali che lo desiderano di candidarsi ma, al contempo, stabilendo criteri di accesso particolarmente rigidi. A tutto vantaggio della sicurezza dei pazienti”.
GLI ALTRI CENTRI DEL VENETO
In Lombardia sono una decina i centri abilitati all’erogazione delle CAR-T (distribuiti tra Milano, Bergamo, Brescia, Pavia e Monza), mentre in Veneto sono attualmente tre (Padova, Vicenza e Verona). Il Programma Trapianti Cellule staminali ematopoietiche (con possibilità di somministrazione delle CAR-T) dell’Ospedale San Bortolo di Vicenza ha iniziato le infusioni di CAR-T nel 2020 (ad oggi sono state superate le 100 procedure), e a Verona le prime CAR-T sono state proposte ai pazienti nel 2022.
“Nella nostra Regione i centri abilitati ad offrire le CAR-T erano limitati perciò abbiamo inoltrato la richiesta della visita ispettiva per procedere con l’iter di accreditamento JACIE, con il quale anche a Treviso i pazienti che ne hanno bisogno potranno ricevere le CAR-T”, continua Sanzani. “Il Veneto ha da subito recepito il nuovo accordo Stato-Regioni per la definizione dei requisiti e delle linee guida in materia di accreditamento delle strutture aderenti ai programmi di trapianto di cellule staminali emopoietiche. Questo ha permesso di affrontare le richieste del JACIE con profonda consapevolezza”.
Spinta dalle singole Direzioni Sanitarie la Regione Veneto ha dunque allungato la lista dei centri dove si può eseguire il trapianto di cellule staminali allogeniche ma questa procedura (che per le condizioni di rischio e le possibili complicanze rimane una delle più delicate del panorama medico) esige un’organizzazione estrema, con personale medico e infermieristico ad hoc, un laboratorio di raccolta e processazione delle cellule, stanze di degenza appositamente realizzate e reparti dedicati, strumentazione di ultima generazione e, soprattutto un programma di monitoraggio che coinvolga medici di varie specializzazioni. “Riuscire ad effettuare almeno dieci trapianti allogenici nel primo anno di attività del centro non è facile”, conferma Stanzani. “A Treviso alla fine di quest’anno pensiamo di arrivare a 30 procedure, portate a termine con successo e senza particolari complicanze. È un risultato che ci riempie di orgoglio”.
ORGANIZZAZIONE STRUTTURALE, CULTURALE E TECNOLOGICA
Oltre ai requisiti appena elencati - necessari per far funzionare un centro trapianti - il vincolo indispensabile per poter infondere in sicurezza le CAR-T ai malati è di creare un team coeso, composto da professionalità di vario tipo: ematologi esperti di trapianto, neurologi, infettivologi, specialisti della rianimazione, ma anche infermieri specializzati e biologi impiegati nella raccolta e manipolazione delle cellule.
“Serve una direzione organizzata, che abbia la fiducia da parte dei vertici dell’azienda, che sappia come raggiungere l’obiettivo”, afferma l’esperta. “La direzione scientifica del Centro Trapianti di Treviso è affidata al prof. Damiano Rondelli, a capo della Divisione di Ematologia e Oncologia dell’Università dell’Illinois di Chicago, il quale ha una lunga esperienza di malattie del sangue. Rondelli si è occupato maggiormente della formazione del personale medico in termini teorici ma anche pratici. I dati ottenuti dai pazienti curati presso il nostro ospedale ci incoraggiano e confermano la direzione intrapresa”. Inoltre, molta attenzione è stata rivolta alla formazione dei medici e degli operatori, coinvolgendo figure del calibro del prof. Paolo Anderlini, dell’MD Anderson Cancer Center di Houston (Università del Texas), che ha personalmente eseguito più di mille infusioni di CAR-T e che, verosimilmente, sarà presente quando a Treviso saranno trattati i primi pazienti.
“Le strutture di ematologia che effettuano i trapianti di cellule staminali allogenici o le CAR-T sono sottoposte a ripetuti e continui controlli per certificare l’esperienza e la qualità del servizio”, precisa Stanzani. “La certificazione di qualità è un obiettivo spesso difficile da raggiungere ma necessario per la conferma dei livelli di sicurezza ed efficienza di cui i pazienti hanno bisogno”.
VERSO LE CAR-T ALLOGENICHE (E NON SOLO)
Negli ultimi anni l’orizzonte delle CAR-T si è arricchito di prodotti commerciali che, oltre al trattamento delle forme recidivanti di linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) e leucemia linfoblastica acuta di tipo B, si rivolgono ai pazienti con linfoma follicolare, mantellare e con mieloma multiplo recidivanti o refrattari alle terapie di prima e seconda linea (potete scaricare qui la tabella realizzata da Osservatorio Terapie Avanzate che include le CAR-T in commercio in Europa e in Italia). Parallelamente, si assiste a un avanzamento di linea, data la possibilità di trattare pazienti con DLBCL già in prima recidiva, con notevole beneficio giacché prima si effettua l’infusione delle CAR-T e maggiori sono le probabilità di successo finale.
Tuttavia, la ricerca scientifica è anche proiettata al futuro, ovvero alle CAR-T allogeniche che sono prodotte a patire da materiale messo a disposizione da donatori. Queste costituiranno il balzo tecnologico necessario ad affrontare le malattie autoimmuni pluri-resistenti ai trattamenti, contro cui i ‘superlinfociti’ hanno già dimostrato di suscitare concrete risposte.
“L’Europa è costituita da realtà tra loro molto diverse, perciò il regolamento JACIE si deve raccordare alla normativa nazionale di ogni Paese”, dichiara Stanzani. “Sul piano legislativo potrebbe non essere semplice definire l’infusione al paziente di un prodotto cellulare generato a partire da materiale biologico di un’altra persona. Tuttavia l’accreditamento JACIE non solo regola l’attività odierna ma si configura come una garanzia di qualità procedurale, documentale, clinica, cellulare e di raccolta. Sia per le CAR-T di oggi che per quelle future”.
Uno strumento prezioso nell’ottica di una sicurezza che rimane la priorità per ogni centro che esegua trapianti: le CAR-T possono comportare eventi collaterali (fra cui la sindrome da rilascio delle citochine e la neurotossicità) ma l’estensione delle indicazioni e l’innalzamento dell’età per la somministrazione sono la conseguenza di un tasso di risposta globalmente alto, motivato dall’aderenza ai protocolli - come il JACIE - e dalla scrupolosa attenzione ad ogni passaggio della procedura.
CELL FACTORY: IL FUTURO DELLA PRODUZIONE
“Su queste basi il numero dei centri che erogano le CAR-T sta crescendo in tutta Italia”, afferma Marta Stanzani. “Questo introduce il tema dell’equa distribuzione sul territorio e del collegamento con gli ospedali periferici da cui possono arrivare i pazienti”. Se in futuro il totale delle persone con accesso alle CAR-T continuerà a crescere bisognerà risolvere il problema della produzione che, per i trattamenti disponibili in commercio, è controllata dalle case farmaceutiche e localizzata in officine produttive negli Stati Uniti, in Germania e in Olanda.
“Alcune Regioni, come Emilia-Romagna e Lazio, stanno investendo nella realizzazione delle proprie officine di produzione”, prosegue Stanzani. “Ciò permetterà di abbassare i costi di manifattura e ridurre le tempistiche di consegna delle cellule al paziente [oggi stimate in circa 19 giorni, N.d.R.]. Accelerare i tempi di produzione è importante ma senza sacrificare la qualità del prodotto finale”.
Le CAR-T - come anche altri prodotti derivanti dalla manipolazione delle cellule con procedure di editing del genoma - rappresentano un’opportunità unica di guarigione per persone già fiaccate da diverse recidive tumorali e dalle conseguenti terapie (sempre più aggressive). “L’ematologia ha subito un mutamento radicale nell’ultimo decennio, grazie all’introduzione di protocolli di cura che hanno esteso il ventaglio di requisiti per accedere ai trapianti e alle terapie avanzate”, conclude Stanzani. “Molto ancora deve venire tuttavia, affinché la resa finale del processo sia massimizzata, occorre instaurare un rapporto di fiducia col paziente, dialogando e spiegando la professionalità che si cela dietro a questi trattamenti. Non sono semplici farmaci bensì un processo unico, frutto del lavoro congiunto di molte persone in accordo a procedure stabilite, sottoposte a rigide verifiche e a controlli capillari”.
