L’editing genomico in utero potrebbe essere un approccio promettente per il trattamento di patologie genetiche polmonari letali.
Le gravi malattie congenite rare che colpiscono i polmoni, per le quali attualmente non esistono terapie risolutive, sono spesso causate da mutazioni in un singolo gene. Questo le rende possibili canditati per l’editing genomico, l’innovativa tecnologia che potrebbe correggere il difetto agendo direttamente sul DNA dei pazienti, se possibile prima che i sintomi si manifestino. Un recente studio, pubblicato su Science Translational Medicine, mostra in un modello murino come l’editing genomico eseguito in utero potrebbe essere una valida strategia per il trattamento di una patologia polmonare letale alla nascita.
Il gruppo di ricerca di Philadelphia, che da tempo sta lavorando sulla possibilità di utilizzare CRISPR per la correzione in utero di malattie genetiche, ha in questo caso preso di mira le sindromi ereditarie dovute a difetti delle proteine del surfattante. Le mutazioni in uno dei tre geni del surfattante (SFTPB, SFTPC e ABCA3) determinano una insufficienza respiratoria alla nascita, morte perinatale o una malattia polmonare cronica dei polmoni. Le mutazioni su una sola copia del gene SFTPC sono la causa primaria della malattia polmonare interstiziale dei bambini (children’s interstitial lung disease, chILD), patologia molto rara causata dal deficit della proteina C del surfattante. Il surfattante è una sostanza tensioattiva prodotta dagli alveoli polmonari ed è composta per lo più da fosfolipidi. La sua funzione è quella di impedire ai polmoni di collassare durante il processo di respirazione, ne mantiene l’elasticità e li protegge dalle impurità. Le opzioni terapeutiche disponibili per questa patologia sono limitate alle cure palliative e l’unico modo per evitare la morte per insufficienza respiratoria è il trapianto di polmoni, procedura limitata dalla carenza di organi. A causa dell’elevata mortalità neonatale, sarebbe auspicabile trovare il modo di intervenire efficacemente prima della nascita.
Proprio per questo, i ricercatori hanno studiato la famosa tecnica CRISPR su modelli murini con deficit genetico del surfattante, per dimostrare la fattibilità della procedura in utero ed eliminare il difetto prima del parto, aumentando le possibilità di sopravvivenza. Dato che le cellule coinvolte sono quelle dell’epitelio polmonare e, essendo i polmoni degli organi aperti e in contatto con l’ambiente uterino, il sistema CRISPR è stato iniettato direttamente nella cavità amniotica in cui si stavano sviluppando i feti di topo. L’intervento di editing è stato eseguito 4 giorni prima del parto, che corrisponde al terzo trimestre negli esseri umani. Questo ha portato ad un editing mirato alla mutazione SFTPC 173T, senza coinvolgere cellule diverse da quelle dell’epitelio alveolare, con uno sviluppo polmonare migliore e una maggiore sopravvivenza alla nascita. Infatti, anche se la malattia avrebbe dovuto manifestarsi in tutti i topini e condannarli a morte in poche ore, un quarto degli animali era ancora vivo a una settimana dalla nascita. La mutazione SFTPC 173T è stata presa di mira perché è la più comune nei casi di deficit di proteina C del surfattante. Inoltre, basta inattivare il gene per ottenere buoni risultati, senza dover correggere la sequenza del DNA. Questo semplifica la procedura, ma in futuro si dovrà studiare anche questa variante per affrontare patologie in cui non basta inattivare il gene, ad esempio nel caso della fibrosi cistica. “Il feto in via di sviluppo ha molte caratteristiche che lo rendono il destinatario ideale per l’editing genomico con fini terapeutici”, afferma il coautore dello studio William H. Peranteau, ricercatore presso il CHOP’s Center for Fetal Research e chirurgo pediatrico e fetale. “La possibilità di curare o mitigare una malattia durante le ultime fasi della gravidanza, prima della nascita e dell’insorgenza della patologia irreversibile, è molto emozionante. Lo è ancor di più nel caso di malattie che colpiscono i polmoni, la cui funzione diventa particolarmente importante al momento della nascita.”
CRISPR è stato utilizzato anche in modelli murini post-partum per la correzione di malattie monogeniche, dimostrando la sua efficacia. Sebbene questi studi siano incoraggianti, le sindromi legate a problemi al surfattante necessitano di un’azione prima della nascita. Intervenire nelle prime fasi dello sviluppo potrebbe essere utile, anche se non sarebbe possibile trattare le mutazioni de novo, per le quali bisognerà pensare ad altre strategie terapeutiche. Gli studi futuri saranno indirizzati verso l’aumento dell’efficienza della procedura, con studi su altri modelli animali e raccolta dati a lungo termine, ma anche valutando diversi meccanismi di trasporto del sistema di editing in utero. I trial clinici sono ancora lontani: la sicurezza e l’efficacia della modificazione genica prenatale nella specie umana rimangono sconosciute e questo evidenzia la necessità di ulteriori studi e sperimentazioni precliniche.
