Editing genomico in vivo: trattato un primo paziente con Emofilia B

Correggere il DNA in maniera tale da fornire ai malati il fattore coagulante mancante. È questo l’obiettivo di uno studio clinico condotto negli Stati Uniti e nel Regno Unito

L’annuncio è stato diffuso il 17 dicembre da Sangamo Therapeutics, un’azienda statunitense focalizzata su tecnologie innovative nel campo della terapia genica, dell’editing genomico e della terapia cellulare. Il paziente trattato fa parte di uno studio clinico di fase I/II che ha l’obiettivo di valutare una terapia sperimentale di editing genomico in vivo, ovvero una correzione del DNA effettuata direttamente nell’organismo, su pazienti con emofilia B grave.

A differenza di quello che si potrebbe pensare, la strategia di editing genomico utilizzata non è basata sulla ormai celebre metodica CRISPR bensì sulle nucleasi “zinc finger” (ZFN o nucleasi a dita di zinco in italiano), una tecnica più vecchia ma pur sempre innovativa, della quale Sangamo Therapeutics possiede oggi quasi il totale monopolio. L’azienda è impegnata su diverse malattie genetiche e detiene il primato per aver avviato, poco più di un anno fa, la prima sperimentazione al mondo con un intervento di editing genomico in vivo. Un trial progettato per la sindrome di Hunter, e basato sulle ZFN, per il quale lo scorso settembre sono stati presentati i dati preliminari ottenuto sui primi quattro pazienti trattati.

Dopo la sindrome di Hunter, Sangamo punta ora all’emofilia B, una malattia genetica rara di tipo emorragico causata dalla mancanza di una proteina, il fattore IX (FIX), necessaria per la normale coagulazione del sangue. È una patologia che si manifesta solo nei maschi, le femmine possono essere portatrici sane, e colpisce 1 persona ogni 30.000. Quando il valore dell’attività del fattore coagulante è minore all’1% si parla di emofilia grave. Gli attuali trattamenti per l'emofilia B richiedono in genere frequenti infusioni endovenose di fattore IX per ridurre al minimo il numero di episodi emorragici, la terapia è gravosa e rimane sempre un rischio di sanguinamenti.

L’obiettivo della terapia sperimentale sviluppata dall’azienda statunitense, denominata SB-FIX, è di fornire al paziente il gene che codifica il fattore IX, facendolo integrare in un punto preciso del suo genoma grazie al macchinario di editing genomico, in maniera tale che le cellule del fegato possano produrre la quantità di fattore IX necessaria per una coagulazione adeguata.

Un’operazione di chirurgia molecolare alquanto complessa che richiede l’utilizzo di diversi elementi e passaggi. Le istruzioni per assemblare e far funzionare i diversi componenti necessari per l’editing (il gene e due nucleasi “zinc finger”) sono veicolate, sotto forma di DNA, all’interno delle cellule mediante tre diversi vettori virali di tipo adeno-associato. I virus “terapeutici” vengono somministrati al paziente con un’unica infusione endovenosa in un braccio, e questi sono in grado di viaggiare fino al fegato, dove rilasciano il loro “cargo”, senza recare nessun danno né trasmettere patologie. Le cellule epatiche utilizzano quindi le istruzioni fornite per assemblare i vari elementi del macchinario di editing genomico, il quale porterà a termine la sua missione: inserire il gene per il fattore IX nel punto prestabilito del genoma. A questo punto, l’organismo potrà produrre la proteina chiave per l’emofilia B.

Lo studio clinico in questione, denominato FIXtendz, è di fase I/II e ha l’obiettivo di valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia preliminare di SB-FIX in 12 pazienti adulti con emofilia B grave . Il trial è stato avviato negli Stati Uniti e nel Regno Unito, e il primo paziente ad essere stato trattato è seguito al Georgetown University Medical Center di Washington in USA. “Sono grato al primo paziente che è entrato in questa sperimentazione”, ha detto Craig Kessler, professore di oncologia alla Georgetown University. “Questo studio clinico fornirà dati molto attesi da scienziati, medici e pazienti, e siamo onorati di essere il primo centro ad aver trattato un paziente”. "Siamo entusiasti di conoscere il potenziale della nostra tecnologia di editing genomico in vivo per l'emofilia B, che rappresenta un approccio terapeutico completamente nuovo per questa malattia", ha aggiunto il Chief Medical Officer di Sangamo, Edward Conner.

SB-FIX ha ricevuto la designazione di farmaco orfano e la valutazione accelerata negli Stati Uniti da parte della Food and Drug Administration (FDA). All'inizio del 2018, l'agenzia britannica per la regolamentazione dei prodotti medici e sanitari (MHRA) ha inoltre rilasciato l'autorizzazione alla sperimentazione clinica (CTA) per il reclutamento di pazienti anche nel Regno Unito. Il CTA consente la valutazione del farmaco sia negli adulti che negli adolescenti.