Due terapie a base di cellule CAR-T, in un caso modificate con TALEN e nell’altro con CRISPR, sono in sperimentazione contro la più diffusa neoplasia maligna che colpisce il rene
Il carcinoma a cellule renali (RCC) è un tipo di tumore del rene che si sviluppa nel rivestimento dei piccolissimi tubi - chiamati tubuli renali - che si trovano in questo organo. È il tumore più comune che colpisce il rene nell'adulto e rappresenta circa il 90% di tutti i casi. Appare quindi evidente come la ricerca nel settore sia fondamentale e, tra le diverse opzioni, ci siano anche le terapie avanzate come l’editing genomico e le CAR-T. Sono due gli studi clinici in corso che prevedono la combinazione di queste due strategie: l’utilizzo di cellule T provenienti da donatori sani sono ingegnerizzate ex vivo tramite tecniche di editing genomico per esprimere CAR. La tecnica usata nella fase di “taglia-e-cuci” è però diversa: nel caso di ALLO-316 vengono utilizzati i TALEN, mentre CTX130 prevede l’utilizzo di Crispr-Cas9. Un recente articolo pubblicato su Crispr Medicine News ha fatto il punto su entrambi i trial clinici.
IL CARCINOMA A CELLULE RENALI
I reni sono organi importantissimi per il benessere dell’organismo: il loro compito principale è quello di filtrare il sangue per rimuovere l’acqua in eccesso, ma anche i sali minerali e le sostanze di scarto. Inoltre, producono la renina, enzima che controlla la pressione del sangue, e l’eritropoietina, che regola la produzione di globuli rossi.
Nel caso di tumori renali, la crescita incontrollata delle cellule può avere conseguenze piuttosto serie e, purtroppo, i sintomi non si sviluppano fino a quando il tumore è di grandi dimensioni o metastatico. Il carcinoma a cellule renali è classificato come adenocarcinoma e ne esistono diversi sottotipi, la cui individuazione permette di decidere il tipo di trattamento da somministrare. È il tipo più comune di tumore al rene: 9 casi su 10 corrispondono a questa diagnosi (Fonte: American Cancer Society). Le persone over 70 hanno una probabilità più alta di svilupparlo ed è più diffuso negli uomini.
ALLO-316 E TALEN
La biotech statunitense Allogene Therapeutics sta sviluppando una terapia sperimentale, ALLO-316, per il trattamento del carcinoma a cellule renali (RCC) e di diversi tumori del sangue che esprimono l'antigene CD70 sulla superficie cellulare. CD70 è una proteina che viene espressa sui linfociti attivati e risulta altamente espressa nelle biopsie dei tumori renali: le CAR-T prodotte sono quindi dirette contro questo antigene. La terapia è allogenica, cioè prodotta in laboratorio a partire da cellule T prelevate da donatori sani e poi modificate grazie a un vettore virale che trasporta il sistema di editing genomico. In questo caso si tratta di TALEN, che viene usato per eliminare il rischio di malattia del trapianto contro l’ospite e per danneggiare il gene che codifica per CD52, dato che nei trattamenti a base di CAR-T viene somministrato un anticorpo anti-CD52 prima della terapia vera e propria in modo da inibire il sistema immunitario e permettere alle CAR-T di ottenere l’effetto terapeutico.
I dati preclinici sono stati incoraggianti e hanno permesso l’avvio della sperimentazione sui pazienti. Lo studio clinico di Fase I TRAVERSE ha lo scopo di valutare la sicurezza, l’efficacia e la cinetica cellulare di ALLO-316 in 120 persone (dai 18 ai 75 anni) con carcinoma renale a cellule chiare avanzato o metastatico per definire la dose ottimale della terapia per la successiva fase della sperimentazione. Il farmaco viene somministrato per via endovenosa dopo linfodeplezione. I dati divulgati finora dimostrano un buon profilo di sicurezza e si prospetta di procedere con l’allargamento della coorte di pazienti da trattare durante il 2023. La biotech potrebbe, inoltre, studiare ALLO-316 per altri tumori solidi che esprimono CD70.
CTX130 E CRISPR
La terapia sperimentale CTX130, a base di cellule CAR-T allogeniche modificate con Crispr-Cas9, è in fase di sviluppo per il trattamento del carcinoma a cellule renali e dei tumori a cellule T o B recidivanti o refrattari. CTX130 è in valutazione in due studi clinici, entrambi di Fase I, multicentrici e in aperto: uno per la valutazione della sicurezza e dell’efficacia nei tumori a cellule T o B recidivanti o refrattari (COBALT-LYM); l’altro per valutare diverse dosi della terapia nel trattamento del carcinoma a cellule renali (COBALT-RCC).
Come ALLO-316, anche CTX130 è progettata per colpire l’antigene CD70 e viene sviluppata utilizzando cellule T di donatori sani che vengono sottoposte a diverse modifiche in vitro con Crispr-Cas9. L’obiettivo, anche in questo caso, è quello di creare una terapia off-the-shelf che non dia problemi di rigetto. I risultati dello studio COBALT-RCC sono stati presentati a novembre 2022 al meeting annuale della Society for Immunotherapy of Cancer: CTX130 sembra avere un profilo di sicurezza tollerabile. L’azienda ha poi deciso di proseguire, inserendo nuove modifiche: è stato quindi prodotto CTX131, che nei modelli preclinici ha avuto risultati migliori. Gli studi clinici dovrebbero partire quest’anno.
Per i pazienti colpiti da carcinoma a cellule renali vengono usati cinque tipi di trattamenti standard: chemioterapia, chirurgia, radioterapia, immunoterapia e terapia mirata. Nuove terapie sono in fase di sviluppo e, tra queste, le terapie avanzate si sono ritagliate uno spazio dedicato. La combo CAR-T e editing genomico potrebbe in futuro offrire un’opzione di trattamento per i tumori solidi che colpiscono il rene (e non solo).
