Dopo un evento fatale nel corso di un trial con una strategia di base editing per l’anemia falciforme, si punta l’attenzione su soluzioni alternative al pretrattamento chemioterapico
La tossicità dei regimi di condizionamento rappresenta una delle principali barriere alla diffusione della terapia genica. Tradizionalmente, per preparare il midollo osseo a ricevere cellule geneticamente corrette si utilizza la chemioterapia, come l’agente alchilante busulfan, che però può essere associata a gravi effetti collaterali. La recente morte di un paziente affetto da anemia falciforme, coinvolto nello studio clinico con BEAM-101 - una terapia genica ex vivo basata sul sistema CRISPR sviluppata da Beam Therapeutics - ha evidenziato i rischi di questi protocolli di pretrattamento. I ricercatori stanno sperimentando soluzioni che evitino chemio o radioterapia, come anticorpi monoclonali e tecnologie a mRNA, promettendo terapie più sicure per il futuro.
BEAM-101 è una terapia sperimentale sviluppata da Beam Therapeutics per il trattamento dell'anemia falciforme - una malattia genetica caratterizzata dalla produzione di emoglobina S (HbS), una forma anomala di emoglobina che causa la deformazione a forma di falce dei globuli rossi - e della beta-talassemia. La strategia terapeutica utilizza la tecnologia di base editing per modificare specificamente il DNA delle cellule staminali ematopoietiche del paziente. L'obiettivo è riattivare la produzione di emoglobina fetale (HbF), una forma di emoglobina normalmente presente in fase fetale ma che diminuisce dopo la nascita. L'aumento dei livelli di HbF può compensare la funzione difettosa dell'HbS, riducendo i sintomi dell'anemia falciforme.
Il paziente, uno dei sei trattati con BEAM-101 nello studio clinico di Fase I/II BEACON, è morto quattro mesi dopo l'infusione della terapia, secondo le dichiarazione dell’azienda “a causa di insufficienza respiratoria, ritenuta probabilmente correlata al condizionamento con il chemioterapico busulfan e considerata non collegata a BEAM-101”. Una terapia che, secondo i risultati preliminari presentati sempre con lo stesso comunicato stampa, si è dimostrata efficace in 4 pazienti dopo un follow up di almeno un mese e che potrebbe migliorare la qualità di vita di chi soffre di anemia falciforme.
Ma gli entusiasmi sono mitigati da questo episodio drammatico, che evidenzia i rischi intrinseci di una strategia terapeutica potenzialmente promettente, ed evidenzia i problemi legati all'adeguatezza dei metodi tradizionali di condizionamento per la terapia genica, che rappresentano di fatto una barriera significativa all’uso più ampio e sicuro in clinica. Il condizionamento è progettato per eliminare le cellule staminali “malate” e creare spazio nel midollo osseo per consentire alle cellule “terapeutiche” infuse di attecchire e sostituire le linee cellulari del sangue con le loro progenie “geneticamente corrette”. Tradizionalmente, questa fase utilizza la chemioterapia (busulfan o melphalan) o più raramente radioterapia. Questi approcci, che eliminano le cellule staminali residue che portano la mutazione patologica, sono tuttavia associati sia ad una tossicità acuta (danni alle mucose, alto rischio di infezioni) che a effetti collaterali a lungo termine come danni a organi, tumori secondari infertilità (il busulfan agisce anche sulla gamategonesi, come sottolineato in questo articolo) e, in alcuni casi, come quello citato, complicazioni fatali.
Ne sono consapevoli gli sviluppatori, dall’accademia all’industria, che stanno cercando di sviluppare approcci alternativi meno tossici, come l’uso di anticorpi monoclonali o strategie innovative per evitare l’uso della chemioterapia, considerando anche la giovane età di molti dei pazienti a cui questa preparazione viene somministrata. “Futuri regimi di precondizionamento migliorati, con effetti tossici ridotti, potrebbero essere abbinati a BEAM-101 e ad altri programmi”, ha dichiarato l’azienda, che sta sviluppando la piattaforma Engineered Stem Cell Antibody Paired Evasion (ESCAPE) come approccio di condizionamento non genotossico per le terapie geniche, con un focus particolare proprio sull'anemia falciforme. La strategia ESCAPE utilizza un anticorpo monoclonale (mAb) diretto contro CD117, una proteina espressa sulle cellule staminali ematopoietiche.
Utilizzando sempre la tecnica del base editing, Beam introduce mutazioni nel gene CD117 delle HSC, rendendole resistenti all'azione del mAb. L'anticorpo monoclonale CD117 elimina selettivamente le HSC non modificate, mentre le HSC modificate sfuggono alla deplezione durante il trattamento di condizionamento. I risultati ottenuti negli studi preclinici saranno presentati al Meeting Annuale dell'American Society of Hematology (ASH) che si terrà ad inizio dicembre a San Diego (California). Alcune anticipazioni dell’azienda hanno evidenziato che gli esperimenti condotti in primati non umani hanno mostrato una rapida e significativa induzione di emoglobina fetale dopo il trattamento. In particolare il 61% dei globuli rossi esprime HbF entro 8 settimane dalla somministrazione; la percentuale si è stabilizzata all'85% entro 35 settimane e i livelli di HbF sono aumentati fino al 55% nello stesso periodo. Secondo l’azienda, la piattaforma ESCAPE sarebbe quindi in grado di ottenere un attecchimento a lungo termine delle cellule corrette, con la conseguente induzioni di livelli elevati e sostenuti di HbF, e una ridotta tossicità rispetto ai regimi di condizionamento basati sulla chemioterapia.
Anche l'Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica (SR-Tiget) sta lavorando per trovare una soluzione meno invasiva rispetto all'uso di chemio o radioterapia e ha testato, su modelli animali, un protocollo che sfrutta la tecnologia a mRNA per potenziare l'attecchimento delle cellule staminali corrette (ne abbiamo parlato qui). Questo approccio si basa sulla mobilizzazione delle cellule staminali nel flusso sanguigno e sull'aumento temporaneo dell'espressione di proteine di ancoraggio tramite mRNA, facilitando il ripopolamento del midollo osseo da parte delle cellule corrette.
Queste ricerche rappresentano passi significativi verso terapie geniche più sicure ed efficaci, riducendo gli effetti collaterali del condizionamento tradizionale, uno degli attuali ostacoli a una più ampia applicazione della terapia genica ex vivo. Questi sforzi congiunti della comunità scientifica potrebbero trasformare il panorama delle terapie avanzate per una serie di malattie genetiche gravi.
