Quasi 5 milioni di dollari all’Università della California - San Diego con l’obiettivo di portare in sperimentazione clinica una terapia basata sull’editing genomico per la malattia neurodegenerativa
Alla fine del 2022, il California Institute of Regenerative Medicine (CIRM) ha sovvenzionato con 4,8 milioni di dollari il gruppo di ricerca della professoressa Stephanie Cherqui dell’Università della California – San Diego: i fondi permetteranno al team di proseguire lo studio di una terapia basata su CRISPR in grado di correggere ex vivo il gene che causa l’atassia di Friedreich. Come raccontato nell’intervista pubblicata su CRISPR Medicine News (CMN), il trattamento prevede il prelievo di cellule staminali ematopoietiche dai pazienti, queste saranno “corrette geneticamente” per eliminare la mutazione nel gene FXN (causa della malattia) e successivamente reinfuse nei pazienti.
COS’È L’ATASSIA DI FRIEDREICH?
L’atassia di Friedreich (FRDA) è una malattia genetica rara a trasmissione autosomica recessiva che colpisce 1 persona su 20.000-50.000 ed esordisce durante i primi anni di vita. È la forma di atassia ereditaria più comune. Essendo neurodegenerativa, i sintomi – atassia progressiva dell'andatura e degli arti, disartria, disfagia, disfunzione oculomotoria, perdita dei riflessi tendinei profondi, segni piramidali, scoliosi e, in alcuni casi, cardiomiopatia, diabete mellito, perdita della vista e deficit dell'udito (Fonte: Orphanet) - vanno via via peggiorando negli anni. In assenza di trattamenti efficaci, i pazienti vanno incontro a una progressiva perdita delle capacità motorie e a una degenerazione del tessuto muscolare e delle fibre nervose sensoriali di tutto il corpo, con conseguente incapacità di camminare. La maggior parte dei pazienti affetti da FRDA muore prematuramente.
La FRDA è causata dall’iperespansione di un minuscolo segmento di DNA nel gene FXN, che codifica per la fratassina. È stato dimostrato che questa proteina formata da 210 amminoacidi è fondamentale per il corretto funzionamento dei mitocondri e per l’omeostasi del ferro. La fratassina umana ha, quindi, un ruolo in numerosi processi cellulari e, un suo squilibrio, ha effetti importanti sull’organismo: il deficit è collegato a un progressivo deterioramento del sistema nervoso centrale e periferico.
CRISPR, CELLULE STAMINALI E FXN
La terapia sperimentale in via di sviluppo nel laboratorio californiano – sebbene ancora in fase iniziale - è basata sulle cellule staminali ematopoietiche prelevate dal sangue del paziente. Queste cellule vengono modificate con CRISPR per eliminare le ripetizioni anomale nel gene FXN. Nello studio pilota, pubblicato nel 2020 su Molecular Therapy – Methods & Clinical Development, i ricercatori sono riusciti ad ottenere un’efficienza di editing genomico superiore al 50%: le cellule staminali modificate hanno mostrato un’espressione ripristinata della fratassina e, di conseguenza, potrebbero essere reinfuse nei pazienti come terapia.
Una procedura che prevede l’estrazione delle staminali ematopoietiche e la loro correzione prima della reinfusione è già messa in atto per l’ADA-SCID e per la leucodistrofia metacromatica, per le quali sono disponibili due terapie geniche, rispettivamente dal 2015 e dal 2020. In questi due casi si tratta però di una procedura di correzione del gene difettoso più “classica”, che prevede il trasporto del gene sano nelle cellule grazie a dei vettori virali e non richiede l’intervento correttivo di CRISPR direttamente sul DNA.
Come spiegato nell’articolo di CMN, i primi dati preclinici dimostrano che il trapianto nei topi di staminali ematopoietiche geneticamente corrette previene la progressione della malattia. Se tutto va bene e la strategia riesce a superare gli studi preclinici per approdare a quelli clinici, la terapia sperimentale sarà destinata al trattamento di bambini in cui la malattia non ha ancora causato danni significativi. Ma Cherqui afferma che potrebbe essere in grado di arrestare la progressione della malattia anche nei pazienti adulti. La ricercatrice aveva già lavorato, e sta lavorando, con successo con le staminali ematopoietiche geneticamente modificate per trattare un’altra malattia rara, la cistinosi, portando una terapia sperimentale dal laboratorio alla sperimentazione clinica.
I PROSSIMI PASSI
Stephanie Cherqui e il suo gruppo stanno attualmente conducendo studi preclinici su modelli animali per il progetto FRDA, al fine di determinare la sicurezza della terapia, e si stanno preparando ad aprire il dialogo con l’ente regolatorio statunitense per procedere lungo il percorso burocratico per la traslazione clinica. Il gruppo continua, inoltre, a lavorare a stretto contatto con i membri della Friedreich's Ataxia Research Alliance (FARA), anche loro finanziatori del progetto di ricerca.
Una delle critiche che vengono spesso fatte in questi ambiti della ricerca scientifica è che il focus è molto preciso, con possibili risvolti clinici su un numero ristretto di pazienti e grossi problemi di sostenibilità. Questo è indubbiamente vero, ma lo è altrettanto il fatto che nuovi investimenti e scoperte portano vantaggi per tutto il mondo delle terapie avanzate, offrendo spunti, procedure e tecnologie applicabili per altre patologie.
