Secondo uno studio dell'Università di Aarhus (Danimarca), l’intelligenza artificiale potrebbe essere la chiave per trattamenti di editing genomico più precisi ed efficaci
Le previsioni fatte dall’intelligenza artificiale sulle strutture proteiche potrebbero migliorare i risultati ad opera di CRISPR. Quest’ultima, pur essendo una tecnologia incredibilmente versatile e con applicazioni pressoché infinite, a volte è imperfetta: grazie allo sviluppo del base editing (o editing delle basi), i ricercatori si stanno avvicinando alla possibilità di correggere i difetti genetici in maniera molto più mirata. L’obiettivo è quello di sviluppare nuove opzioni di trattamento per le malattie genetiche, ma le applicazioni vanno ben oltre il campo biomedico. In questo contesto si inserisce l’AI che, grazie alla previsione delle strutture tridimensionali delle proteine che compongono lo strumento di editing, ha permesso di produrre una versione di CRISPR più precisa e potente. Un recente studio condotto dall'Università di Aarhus sulle previsioni delle strutture delle deaminasi è stato pubblicato su Cell.
PROTEINE E PREVISIONI
La funzione delle proteine è strettamente collegata alla loro struttura tridimensionale e ai ripiegamenti che essa contiene: questa scoperta, e la conseguente capacità di ingegnerizzare la produzione di queste macromolecole, ha rivoluzionato il lavoro in laboratorio. L’applicazione di un approccio di AI allo studio delle strutture tridimensionali ha indubbiamente dei vantaggi, anche solo in termini di aumento delle conoscenze. Tra le proteine di interesse ci sono le deaminasi, che catalizzano la deaminazione dei nucleotidi (cioè la loro modifica da uno all’altro cambiando così la sequenza di lettere che compongono l’informazione genetica): esse hanno un ruolo importante nella difesa, nel metabolismo degli acidi nucleici e in altri processi biologici e sono state recentemente sfruttate per l'uso nell’editing delle basi di DNA e RNA. Per meglio differenziare e scoprire deaminasi con funzioni diverse, i ricercatori hanno utilizzato AlphaFold2 - strumento in grado di prevedere la struttura tridimensionale delle proteine e scoprire centinaia di proteine simili alle deaminasi - in modo da fare previsioni sulle strutture proteiche e, successivamente, hanno eseguito confronti strutturali per generare un albero tassonomico delle deaminasi che riflettesse meglio i diversi tipi di citidina-deaminasi, che catalizzano la reazione che trasforma la citosina in uracile. Utilizzando le strutture previste da AlphaFold2, sono stati in grado di classificare le proteine in modo più efficiente rispetto all’analisi delle sequenze amminoacidiche.
DEAMINASI E BASE EDITING
Il base editing è una tipologia di editing genomico in grado di correggere in modo puntuale gli errori nel DNA: la sua caratteristica è quella di essere in grado di modificare chimicamente una sola lettera – o, meglio, un solo nucleotide – cosa che altre tecniche di editing non permettono. Trovando e ingegnerizzando una versione più piccola della deaminasi grazie all’intelligenza artificiale, gli scienziati dispongono di uno strumento di editing più preciso e potente e possono manipolare meglio le strutture proteiche. Come dichiarato dal professor Yonglun Luo dell’Università di Aarhus: "Il nostro approccio di previsione della struttura proteica basato sull'intelligenza artificiale può essere esteso per scoprire e ingegnerizzare altre proteine per un editing preciso del genoma. Applicando questa strategia a diverse famiglie di proteine o a bersagli specifici, i ricercatori possono scoprire nuove proprietà e funzionalità che possono essere utilizzate in diversi campi, come la medicina, l'agricoltura e la biotecnologia".
AI E LIMITI
Il numero di strutture di proteine identificate grazie all’AI riportate in letteratura è in aumento, ma resta piccolo rispetto alle proteine scoperte basandosi sull’identificazione delle sequenze di aminoacidi. Recentemente, sono stati sviluppati diversi metodi di intelligenza artificiale che utilizzano le sequenze di amminoacidi per prevedere con precisione strutture proteiche tridimensionali. Rispetto alle limitate conoscenze fornite dalla sola sequenza amminoacidica, le informazioni strutturali in tre dimensioni forniscono una rappresentazione visivamente più informativa delle potenziali funzioni delle proteine, risultando quindi più utile ai fini di ricerca.
Questo approccio promette di essere un metodo utile per scoprire e ingegnerizzare nuovi enzimi. In precedenza, la ricerca nel campo della genomica funzionale è stata limitata dal costo dell'analisi ad alta risoluzione della struttura delle proteine o dalla scarsa accuratezza delle tradizionali simulazioni. I modelli di previsione del ripiegamento delle proteine basati sull'intelligenza artificiale e i relativi database hanno dato nuova vita alle scienze della vita. In questo caso specifico, i ricercatori hanno identificato deaminasi con nuovi e diversi substrati di DNA, che a loro volta permetteranno di progettare strumenti di editing genomico su misura, con applicazioni che vanno dalla medicina al settore agrario. Nello studio viene anche citato un editing genomico nella soia per rendere le piante più resistenti, procedura che potrebbe avere un grande impatto nel settore agricolo.
Come spiegato nella pubblicazione, lo studio presenta alcuni limiti, in primis perché l’AI non è in grado di caratterizzare ottimamente le modifiche nel caso di mutazioni puntiformi che hanno conseguenze sulla struttura proteica; un altro limite sono le strutture proteiche complesse, cioè quelle formate da più di una catena, e le proteine che presentano differenze strutturali quando sono attive in vivo. Questi sono processi dinamici e AlphaFold2 – così come altri sistemi predittivi attualmente sul mercato – non sono in grado di affrontarli efficacemente. Ma in futuro anche questi limiti potranno essere superati.
