Un team di ricerca dell’Università di Harvard spera di usare la tecnica CRISPR per prevenire l’insorgenza della malattia di Alzheimer ma i dubbi e le controversie non mancano e, nel frattempo CRISPR migliora e aumenta la sua efficacia


Il tribunale dell’opinione pubblica è stato spietato con He Jiankui, il ricercatore cinese che a fine novembre annunciò di aver creato in laboratorio due gemelline dal patrimonio genetico modificato, e anche la comunità scientifica tutta ha preso ufficialmente le distanze da lui. Ciononostante, con l’eco dell’esperimento dello scandalo ancora forte nelle orecchie della popolazione, un ricercatore dell’Università di Harvard, ha affermato che quell’esperimento deve essere valutato – e compreso – a fondo prima di emettere un giudizio che possa abbattersi su tutti coloro che fanno ricorso a CRISPR-Cas9 nei loro protocolli di ricerca – autorizzati – all’interno dei laboratori non solo della Cina, ma di tutto il mondo.

Anche degli Stati Uniti. Il dott. Werner Neuhausser della Boston IVF Fertility Clinic  ha annunciato che presto una nuova ricerca potrebbe iniziare proprio all’interno dei laboratori dell’Harvard Stem Cell Institute (HSCI), sul territorio statunitense. Neuhausser intende, infatti, far ricorso alla tecnica per la modifica del DNA nota con l’acronimo CRISPR per cambiare il codice genetico all’interno delle cellule spermatiche, con l’obiettivo di creare bambini a basso rischio di sviluppare, una volta anziani, la malattia di Alzheimer.

In maniera analoga al collega cinese che ha detto di aver creato le bambine col DNA modificato per proteggerle dal virus dell’HIV, anche Neuhausser punta l’obiettivo su una malattia ben nota. La malattia di Alzheimer, infatti, è una condizione neuro-degenerativa che, solitamente, insorge al di sopra dei sessant’anni e conduce ad un graduale ed inarrestabile declino delle funzioni intellettive e della memoria, con alterazioni della personalità e del comportamento. In circa tre quarti dei casi la malattia di Alzheimer si presenta su base sporadica ma, nel restante 25% si manifesta su base familiare. È a questo livello che la situazione si complica perché il quadro dei geni coinvolti è piuttosto vario e ancora non è stato ben definito: sembra che sia coinvolto il gene che codifica per la proteina amiloide (APP), localizzato sul cromosoma 21, che risulta alterato nella forma AD1 ed è legato alle forme della malattia ad insorgenza molto precoce (tra i 35 e i 50 anni). Ma sono coinvolti anche il gene della presenilina 1 (PSEN1), e il gene della dellapresenilina 2 (PSEN2). Tuttavia, una ricerca apparsa sulla rivista Neuron indica nel gene ApoE (specialmente nell’allele 4) un ulteriore probabile gene coinvolto nella genesi della patologia. ApoE (Apolipoproteina E) è, infatti, una proteina coinvolta nel trasporto dei lipidi e che si presenta in diverse varianti, ognuna codificata da uno specifico allele del gene omonimo. In particolare, ricerche recenti hanno identificato nella forma ApoE4 (codificata dall’allele E4) un fattore di rischio per l’Alzheimer dal momento che i soggetti con il genotipo E4 sembrano colpiti da un rischio fino a tre volte maggiore di sviluppare la malattia.

Per tale ragione, Neuhausser, un medico di origine austriaca giunto negli USA per condurre le sue ricerche nell’ambito della fertilità, spera di riuscire a sfruttare i campioni di liquido seminale raccolti all’interno della Boston IVF Fertility Clinic, una estesa rete di cliniche molto nota negli Stati Uniti, per correggere il DNA degli spermatozoi nel tentativo di ridurre le possibilità che i futuri bambini sviluppino la malattia. Tuttavia, a differenza di quanto autoproclamato dal dott. He, in questo caso, non esistono bambini già venuti al mondo sulla base di questi protocolli di ricerca. Si tratta, invece, di una ricerca di base, ancora non pubblicata, solamente ipotizzata. “Nel prossimo futuro, le persone si recheranno presso le cliniche della fertilità per far testare il loro genoma e mettere al mondo il bambino più sano che si possa avere” – afferma lo stesso Neuhausser – “Penso che questo campo di ricerca cambierà,passando dalla fertilità alla profilassi della malattia”. La prevenzione della malattia è un intento nobile, forse è addirittura il più alto obiettivo che la medicina possa porsi, ma la domanda che ora tutti si pongono è se sia questa la strada corretta per raggiungerlo.

Per alterare il DNA delle cellule spermatiche, l’equipe di Neuhausser farà uso di una nuova e potenziata versione della tecnica CRISPR che, piuttosto che rompere la doppia elica, interverrà su una singola lettera del codice genetico. Forbici più affilate cambieranno una lettera del codice genetico, una G diventerà una A, e la versione a maggio rischio di ApoE si trasformerà in una versione a basso rischio. Risultato: le probabilità che i bambini che nasceranno da quegli spermatozoi incontrino la malattia di Alzheimer cadranno vertiginosamente. La comunità degli scienziati di tutto il mondo ha condannato l’irresponsabilità del dott. He e il Ministro della Scienza e della Tecnologia cinese XuNanping, ha dichiarato che l’esperimento presentato“ha superato la linea della morale e dell'etica ed è stato scioccante oltre che inaccettabile”. Ma il punto focale è che questa unanime presa di posizione riguarda sostanzialmente il comportamento di He e non tanto l’editing genetico che è una realtà e che, nei laboratori d’Europa, d’Asia e d’America si sta sviluppando e, di conseguenza, migliorando in termini di efficacia, sicurezza e affidabilità.

Il prof. George Daley, preside della Harvard Medical School, nel corso del Summit sull’Editing Genetico di Hong Kong – lo stesso evento che ha ospitato il dott. He – non ha inflitto il colpo di grazia al ricercatore cinese ma si è limitato a definire le sue azioni come “una svolta sbagliata sulla retta via. “Il fatto che il primo esempio di modifica della linea germinale umana si sia presentato come un passo falso non dovrebbe in alcun modo indurci a infilarela testa nella sabbia” – ha aggiunto Daley che ha suggerito, invece, di approntare una percorso per la traduzione in clinica di queste metodiche. Daley, quindi, dimostra di credere nella tecnica e nella sua filosofia d’uso e non esclude di poter modificare spermatozoi, uova o embrioni, nel tentativo di trasmettere alle generazioni future modifiche stabili che escludano mutazioni pericolose o latrici di malattie gravi e, spesso, mortali. Infatti, modificando le cellule germinali, sarà possibile rimuovere le mutazioni che causano il cancro nei bambini o altre patologia rare e pericolose come la fibrosi cistica o l’HIV, tanto che sulla lista di geni potenzialmente accettabili da modificaredi Daleyc’è anche CCR5, quello stesso gene che il dott. He ha dichiarato di aver sottoposto a editing nelle due gemelline.

Tuttavia, ciò che più di tutto preoccupa gli esperti – e non solo – è la mancanza di trasparenza dell’esperimento cinese, condotto in barba a tutti i divieti e alle regole esistenti in materia che già in Cina sono poche e non troppo chiare. “Il problema è che quanto accaduto renderà le cose molto più difficili a tutti coloro che seguono le regoledal momento che sono stati saltati dei passaggi fondamentali senza le adeguate approvazioni” – afferma Neuhausser – “Questa è la preoccupazione principale. Non credo che la ricerca sia controversa, ma tutti sono d'accordo che, per ora, dovrebbe essere tenuta lontana dai pazienti”. Un punto di vista, quello espresso da Neuhausser che, in parte trova aderenze e, in parte, si scontra con quello di Scott Gottlieb, al vertice della Food and Drug Administration degli Stati Uniti, il quale afferma che questi usi della scienza tesi a modificare embrioni o cellule germinali dovrebbero essere giudicati intollerabili dai ricercatori i quali dovrebbero sostanzialmente evitarli. La discussione, quindi, è apertissima e se le ricerche condotte da Neuhausser rimangono, al momento, un campo di prova per la tecnologia, la loro messa in opera potrebbe essere più difficoltosa di quanto previsto giacché anche le risorse economiche ad esse adibite sono limitate. Basti pensare che il finanziamento pubblico per la ricerca sugli embrioni da parte del National Institutes of Health è vietato. “La grande domanda è quando questa tecnologia potrà essere pronta per la prima serata” – specifica il dott. Alan Penzias, l'endocrinologo che supervisiona la ricerca alla Boston IVF Fertility Clinic – “Per ora direi che siamo ancora aqualche anno di distanza. Anche sea me sembra piuttosto vicino. È, infatti, qualcosa che saremo felici di fare e vogliamo fare in modo responsabile”.


Nel frattempo, a testimonianza della estrema plasticità della macchina molecolare CRISPR e dell’esigenza di studiarla e stressarla profondamente, un articolo da poco pubblicato sulla rivista Cell  firmato dal prof. Stefano Stella dell’Università di Copenaghen, spiega come il complesso CRISPR con le endonucleasiCas possa essere reso più preciso e sicuro. Fino ad ora si è per lo più usata la proteina Cas9 per tagliare la sequenza del DNA ma le forbici studiate da Stella e dal suo gruppo di lavoro adoperano la Cas12A, una proteina dalla conformazione diversa, che potrebbe essere in grado di ridurre ancor di più gli eventuali effetti collaterali della tecnica. “In termini semplici, paragonando CRISPR ad una macchina” – chiarisce il dott. Guillermo Montoya che ha coordinato lo studio – “è un po’ come se fossimo riusciti ad ottenere una mappa in 3D del motore che ci ha consentito di capire meglio come funzioni. In tal modo lo si può adattare a condizioni e usi diversi, da una corsa in fuoristrada a una gara di Formula 1”. E forse non è una coincidenza che tali dichiarazioni ottimistiche giungano proprio da un medico che porta lo stesso cognome di un noto pilota di Formula 1. Presto potremmo avere a che fare con la seconda generazione della macchina molecolare più nota e chiacchierata dell’ambiente scientifico con la speranza di poterla usare con sempre maggior efficienza non solo in chiave terapeutica ma, forse, anche in fase diagnostica.

Ciò su cui tutti – scienziati e non solo – sono concordi è che bisogna tenere viva la ricerca e farla procedere senza intoppi attraverso tutti i passaggi tecnici e regolatori che saranno necessari per far si che le straordinarie innovazioni che essa produce possano accedere in maniera sicura alla fase clinica.

In evidenza

Osservatorio Malattie Rare

Osservatorio Farmaci Orfani

Website by Digitest.net



Questo sito utilizza cookies per il suo funzionamento Maggiori informazioni