Cellule staminali antirigetto

Sono passati più di 50 anni dal primo trapianto di cuore effettuato da Christiaan Barnard, ma nonostante gli inimmaginabile avanzamenti medici i trapianti non rappresentano oggi una procedura completamente esente da rischi. Tuttavia, grazie alle intuizioni del dott. Tobias Deuse, cardiochirurgo presso l’università della California di San Francisco, il futuro dei trapianti potrebbe cambiare.

Infatti, in un articolo pubblicato sulla rivista Nature Biotechnology  lo scienziato americano e il suo gruppo di collaboratori descrivono nei particolari come hanno trovato il modo di ingegnerizzare le cellule staminali e far si che il sistema immunitario non le riconosca più come estranee, evitando di attaccarle e provocare quello che viene definito il rigetto del trapianto.

La scoperta ha un peso notevole perché le reazioni al trapianto sono le conseguenze più pericolose che un medico possa affrontare dopo aver completato una procedura di scambio di organi, sia tra individui della stessa specie che di specie diverse. Ma, per farsi un’idea della portata dei risultati di Deuse e del suo gruppo è opportuno prima ricordare alcuni concetti chiave.

CHE COS’ È IL RIGETTO

Il rigetto di un organo trapiantato, un vero e proprio rifiuto dell’organo da parte del corpo del ricevente, avviene sostanzialmente perché il nostro sistema immunitario è stato progettato per eliminare ciò che non riconosce come parte dell’organsimo. In tal modo ci difende dalle infezioni e dai patogeni. Gli esseri umani sono biologicamente simili ma esistono delle differenze tra ognuno di noi e quando il sistema immunitario individua queste differenze rigetta le cellule o i tessuti che le presentano. Infatti, le cellule T dell’organismo riescono a identificare la presenza di proteine di superficie (raggruppate nei cosiddetti complessi di istocompatibilità) estranee esposte sulle cellule di tutti gli organismi elicitando, in tal modo, una reazione immunitaria contro l’antigene considerato “non proprio” e aggredendo il tessuto trapiantato. In tal caso si rende necessaria la somministrazione di farmaci anti-rigetto che contrastano l’attività del sistema immunitario ma rendono i pazienti più vulnerabili a infezioni e a patologie neoplastiche. Tuttavia, in futuro, il lavoro di Deuse potrebbe cambiare le cose, favorendo la progettazione di terapie a base di cellule staminali adatte a qualsiasi paziente. In che modo ciò sarà possibile? Dalle pagine di Nature Biotechnology i ricercatori americani affermano di aver trovato un elegante escamotage per eludere le difese immunitarie sfruttando il potenziale delle cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC): è, infatti, possibile spostare letteralmente indietro le lancette temporali di queste cellule e, riprogrammandone il DNA, farle tornare da uno stadio adulto e maturo ad uno giovanile, spingendole a differenziarsi in un’ampia gamma di organi e tessuti. 

LE STAMINALI PLURIPOTENTI INDOTTE

Le iPSC potrebbero, dunque, costituire una soluzione al problema della compatibilità. Come affermano gli stessi autori, nel caso dei trapianti autologhi (con cellule dello stesso paziente) che sfruttano queste cellule la questione del rigetto svanisce ma il processo è molto laborioso e costoso e la risposta in termini qualitativi e di efficacia non sempre raggiunge livelli soddisfacenti. I trapianti allogenici (da donatore) negli anni sono aumentati a dismisura ma la scelta del donatore è legata alla compatibilità con il ricevente e le probabilità di trovare la persona giusta non sono sempre alte. E non si può prescindere dall’uso di terapie anti-rigetto. Ciò che Deuse e il suo team hanno fatto è stato usare CRISPR-Cas9, la nota tecnica di modifica del DNA, per generare delle cellule praticamente invisibili agli “occhi” del sistema immunitario. Il vantaggio di queste nuove cellule pluripotenti indotte è che potrebbero essere universalmente usate in tutti i tipi di trapianto senza richiedere l’aggiunta della terapia di immuosoppressione.

 “Questa è la prima volta che qualcuno progetta delle cellule che possono essere trapiantate universalmente e sono in grado di sopravvivere in soggetti immunocompetenti senza suscitare una risposta immunitaria” – afferma il dott. Tobias Deuse, dalle pagine della rivista GEN – Genetic Engineering & Biotechnology News  – “La nostra tecnica risolve il problema del rigetto e dei tessuti derivati da cellule staminali e rappresenta un importante progresso per il campo della terapia con le staminali”.

IMPARARE DALL’EMBRIONE

I ricercatori hanno infatti osservato che, nel corso della gravidanza, il sistema immunitario materno ha un range di tollerabilità maggiore nei confronti degli antigeni paterni. Un esame più approfondito delle cellule dell’embrione ai primissimi stadi ha permesso di appurare che l’espressione dei complessi di istocompatibilità di classe I e II (MHC I e MHC II) è estremamente bassa mentre quella della proteina CD47 è molto alta. In tal senso essi hanno pensato di modificare le iPSC spegnendo l’interruttore di MHC I e II e accendendo quello di CD47. Le proteine MHC I e II sono gli antigeni più facilmente riconosciuti nelle reazioni al trapianto mentre CD47 è una proteina ubiquitaria capace di inibire i processi di fagocitosi operati dai macrofagi. Sfruttando l’azione del macchinario di editing del genoma e usando specifici vettori lentivirali, Deuse e i suoi colleghi hanno di fatto prima inattivato i geni per MHC I e II e poi sovraregolato quello di CD47, confezionando delle cellule capaci di resistere all’attacco delle Natural Killer (NK) del sistema immunitario. I primi esperimenti sono stati condotti con iPSC di topi immunocompromessi trapiantate poi in topi con un normale sistema immunitario senza provocare alcuna reazione di rigetto. A questo punto, incoraggiati dal buon risultato, i ricercatori hanno ingegnerizzato iPSC umane e le hanno trapiantate in topi umanizzati senza che, anche in questa occasione, vi fosse alcuna reazione di rigetto da parte del sistema immunitario dei soggetti riceventi. In aggiunta a ciò, le cellule si sono mantenute, sopravvivendo per lungo tempo e iniziando addirittura a differenziarsi formando rudimentali vasi sanguigni e un abbozzo di muscolo cardiaco. Nell’uomo i maggiori antigeni di istocompatibilità sono gli HLA (Human Leucocyte-Associated antigens) e, prima di una procedura di trapianto, è fondamentale verificare la compatibilità del donatore e del ricevente ma il lavoro di Deuse indica che le cellule iPSC ingegnerizzate secondo il loro protocollo sono in grado di evitare il rigetto in soggetti allogenici anche non compatibili e sopravvivono a lungo termine senza l'uso di immunosoppressione. Essi hanno dimostrato che, oltre a presentarsi come una piattafroma di lancio del trapianto universale (a costi accettabili), riuscendo a differenziarsi, queste cellule potrebbero essere efficaci nel trattamento di gravi patologie cardiache.

L’ENTUSIASMO DELLA COMUNITA’ SCIENTIFICA

Intanto non si sono fatti attendere i primi commenti della comunità scientifica, come quello del prof. Michele De Luca, professore di Biochimica e direttore del Centro di Medicina Rigenerativa “Stefano Ferrari” dell'Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia, che afferma come quello operato in America costituisca “un importante progresso dal punto di vista scientifico, perché apre alla possibilità di standardizzare le terapie a base di staminali abbattendo i costi, ma restano ancora molti problemi da affrontare prima di arrivare a un'applicazione clinica sull'uomo”.

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