Risale a novembre la pubblicazione di uno studio che descrive i risultati preliminari di un trial clinico di Fase I con Crispr-Cas9 per il cancro: nuovi dati ne confermano fattibilità e sicurezza
CRISPR e CAR-T: due approcci diversi che si incrociano in una sperimentazione clinica di Fase I, la prima autorizzata in USA per la valutazione dell’efficacia e della sicurezza dell’utilizzo di cellule T modificate geneticamente con Crispr-Cas9 su tumori in stadio avanzato. In un precedente articolo, Osservatorio Terapie Avanzate ha riportato i risultati preliminari dello studio coordinato da Edward A. Stadtmauer, che vede la collaborazione dell’Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania, del Parker Institute for Cancer Immunotherapy e Tmunity Therapeutics. Il 6 febbraio, sulla prestigiosa rivista Science, è stato pubblicato un aggiornamento che dimostra sicurezza e applicabilità di questa strategia innovativa che unisce CRISPR e CAR-T.
L’immunoterapia oncologica sta facendo molto parlare di sé: le terapie avanzate stanno rivoluzionando e velocizzando i progressi anche in questo settore, prime tra tutte le CAR-T, già utilizzate per il trattamento di alcuni tumori del sangue. La tecnica standard prevede che le cellule T vengano prelevate dal sangue del paziente stesso, riprogrammate affinché esprimano un recettore specifico (CAR) sulla membrana che sarà poi in grado di riconoscere e uccidere le cellule tumorali, aumentando la risposta immunitaria e difendendo l’organismo. Come affermato in un articolo firmato dalla biochimica co-inventrice di CRISPR Jennifer Doudna e dalla collega Jennifer R. Hamilton, l’inattivazione mirata di alcuni geni grazie all’intervento di Crispr-Cas9 può migliorare l’attività delle cellule T, anche se fino ad ora non si sapeva se sarebbero state tollerate dall’organismo. Inoltre, non era chiaro se avrebbero raggiunto e mantenuto un numero accettabile di cellule modificate vive e attive nell’organismo, in grado di combattere il tumore. I risultati di questo studio, seppur solo in Fase I, sono un importante progresso per l’applicazione di CRISPR nello sviluppo di terapie per il cancro.
Inizialmente i pazienti arruolati in questa sperimentazione sono stati sei, ma solo quattro hanno soddisfatto i criteri di ammissione, legati alle caratteristiche genetiche e alla tipologia di tumore. Di questi, solo due donne e un uomo - due colpiti da mieloma multiplo e uno da sarcoma, tutti e tre sopra i 60 anni - hanno partecipato alla sperimentazione, dato che l’altra donna selezionata è morta a causa della malattia prima di sottoporsi alla terapia sperimentale. Come descritto in precedenza, CRISPR è stato utilizzato per silenziare tre geni coinvolti nella risposta immunitaria delle cellule T prelevate dai pazienti e poi, grazie a un vettore virale, è stato fornito alle cellule un sistema in grado di identificare le cellule tumorali. Dopodiché, i linfociti T manipolati geneticamente sono stati somministrati al paziente in un’unica infusione, seguita da un breve ciclo di chemioterapia.
A distanza di nove mesi, uno dei tre pazienti è deceduto e gli altri due sono peggiorati e sono stati sottoposti ad altre terapie. Come vanno interpretati questi risultati? Carl June – Direttore del Center for Cellular Immunotherapies (Perelman School of Medicine) e Direttore del Parker Institute for Cancer Immunotherapy (University of Pennsylvania), pioniere delle CAR-T e della ricerca sul cancro e uno degli autori dello studio - ha sottolineato che lo studio clinico non era stato progettato per curare il cancro dei pazienti arruolati – già in stadio avanzato, con ridotte possibilità di sopravvivenza a lungo termine e immuni ad altre terapie disponibili tentate in precedenza – ma dimostrare che la strategia poteva essere sicura e fattibile. Il che è stato dimostrato poiché, grazie ai test effettuati a diversi mesi di distanza, è stato osservato che le cellule T erano ancora presenti in numero soddisfacente e attive nell’identificare e combattere il tumore. Sono state rilevate cellule modificate vive e attive fino a nove mesi di distanza, durata molto superiore rispetto a quella rilevata in studi precedenti. Questi dati confermano per la prima volta la capacità delle cellule T modificate geneticamente con Crispr-Cas9 di sopravvivere più a lungo di altre cellule T modificate con altre tecniche e di avere una buona capacità di attaccare e uccidere i tumori.
A questo punto rimane un’ultima domanda: come mai hanno provato a coniugare queste due tecniche? Per superare i limiti che hanno ancora le CAR-T, le quali permettono di trattare ancora pochi tipi di tumore. CRISPR potrebbe essere lo strumento utile per rendere la terapia a base di CAR-T più potente e con effetti duraturi nel tempo, aumentando le speranze di vita per i pazienti. Bisogna tenere in considerazione il rischio di tagli fuori bersaglio (“off target”) da parte di CRISPR: in questo caso specifico, il gruppo di ricerca ha evidenziato pochissimi errori e nessuna tossicità, ma saranno necessari ulteriori studi per capire se le cellule T modificate da CRISPR e ingegnerizzate siano davvero efficaci contro il cancro in stadio avanzato. La combo CRISPR e CAR-T potrebbe aumentare l’arsenale di armi a nostra disposizione per combattere il cancro, ma la sperimentazione è in fase iniziale e, anche se le premesse sono ottime, bisogna attendere ulteriori dati e evitare di dare false speranze ai pazienti.
Come scritto dalle due scienziate, colleghe a Berkeley: “La sicurezza a lungo termine clinicamente convalidata delle cellule geneticamente modificate Crispr-Cas9 riportata dal gruppo di ricerca di Stadtmauer apre la strada alle terapie cellulari di nuova generazione. […] Una ristrutturazione dei processi di produzione delle cellule ingegnerizzate e nuove strategie di somministrazione di Crispr-Cas9 per la modificazione mirata di cellule nell'organismo sono ora indispensabili per ridurre i costi e rendere queste terapie rivoluzionarie accessibili a tutti coloro che ne possono trarre beneficio.”
