Semaforo verde da parte della FDA per l’avvio negli Stati Uniti dello studio clinico con NTLA-2002, terapia sperimentale per l’angioedema ereditario basata sull’editing genomico
L’autorizzazione della Food and Drug Administration (FDA) statunitense consente all'azienda produttrice di NTLA-2002, Intellia Therapeutics, di includere gli Stati Uniti nella Fase II dello studio di Fase I/II già in corso per l’angioedema ereditario (HEA). La terapia sperimentale si basa sul famoso sistema di editing genomico Crispr-Cas9 ed è progettata per inattivare il gene che codifica per la callicreina B1 (KLKB1), con lo scopo di ridurre in modo permanente l'attività della proteina e prevenire gli attacchi di HAE. Dopo i risultati incoraggianti ottenuti nella Fase I, la successiva fase potrà proseguire nei Paesi già coinvolti (Regno Unito, Paesi Bassi e Nuova Zelanda) e avviare l’arruolamento dei pazienti anche sul territorio statunitense.
ANGIOEDEMA EREDITARIO
L'angioedema ereditario (HAE) è una rara malattia genetica caratterizzata da attacchi infiammatori gravi, ricorrenti e imprevedibili in vari organi e tessuti del corpo. In fase acuta compaiono gonfiori - detti, appunto, edemi - a livello della cute, delle mucose e degli organi interni, che possono essere dolorosi, debilitanti e pericolosi per la vita. Si stima che una persona su 50.000 sia affetta da HAE e le attuali opzioni terapeutiche includono terapie che durano tutta la vita, che impattano notevolmente sulla quotidianità di pazienti e familiari e che non risolvono al 100% il problema di questi attacchi improvvisi.
L’angioedema ereditario è dovuto al deficit o al malfunzionamento dell’inibitore di C1, una proteina con funzione regolatrice in diversi processi. Il mediatore dei sintomi è la bradichinina, che viene liberata quando si forma la callicreina in seguito all’attivazione del sistema di contatto (ad esempio in seguito a traumi). L'inibizione della callicreina è quindi una strategia clinicamente validata per il trattamento preventivo degli attacchi di HAE.
NTLA-2002 E LO STUDIO CLINICO
Basato sulla tecnologia da Nobel CRISPR, NTLA-2002 è una terapia sperimentale in vivo che ha l’obiettivo di ridurre in modo permanente l’attività della callicreina plasmatica, prevenendo così gli attacchi. Infatti, è progettato per inattivare il gene KLKB1, che codifica per la precallicreina, la proteina precursore della callicreina. Il trattamento viene somministrazione ai pazienti in un’unica infusione endovenosa.
Lo studio clinico di Fase I/II sta valutando la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e la farmacodinamica di NTLA-2002 in adulti affetti da angioedema ereditario di tipo I o II (HAE). Questo prevede la misurazione dei livelli plasmatici di callicreina e il monitoraggio degli attacchi tipici della malattia. Durante la parte dello studio di Fase I sono state testate tre diverse dosi di NTLA-2002, due delle quali saranno poi valutate nella seconda parte. Il trial clinico prevede l’arruolamento di 55 pazienti: in questa seconda parte i partecipanti riceveranno una singola dose di farmaco, oppure il placebo, e verranno poi sottoposti a un periodo di osservazione di due anni.
Già nel 2022 erano stati condivisi risultati positivi, seppur preliminari, per quanto riguarda i livelli della proteina e la riduzione degli attacchi (ne abbiamo parlato qui). "L'accettazione da parte della FDA della nostra richiesta per l'avvio della valutazione clinica di NTLA-2002 ci porta a un passo dall'introduzione di un trattamento potenzialmente rivoluzionario per le persone affette da angioedema ereditario", ha dichiarato, il presidente e amministratore delegato di Intellia John Leonard. "L'autorizzazione di NTLA-2002 segna un'importante pietra miliare per Intellia, che continua ad affermarsi come leader nel campo dell'editing del genoma. Siamo entusiasti di portare avanti lo sviluppo di NTLA-2002 negli Stati Uniti e stiamo lavorando per arruolare rapidamente i pazienti nella Fase II dello studio. Non vediamo l'ora di presentare ulteriori dati dalla prima parte dello studio di Fase I sull'uomo nel corso dell'anno".
LA DESIGNAZIONE DI TERAPIA AVANZATA
Come spiegato nel nostro precedente articolo, NTLA-2002 è il secondo candidato terapeutico di Intellia basato sulla tecnologia CRISPR in fase di sperimentazione. Infatti, è in sviluppo anche NTLA-2001, una terapia sperimentale in cui CRISPR viene somministrata in vivo al paziente come trattamento “one-shot” per l’amiloidosi ereditaria da transtiretina. Entrambe le strategie utilizzano nanoparticelle lipidiche per distribuire alle cellule del fegato il sistema di editing genomico. Lo scorso 21 marzo l’azienda ha annunciato, tramite un comunicato stampa, che la FDA ha concesso la designazione di terapia avanzata di medicina rigenerativa (Regenerative Medicine Advanced Therapy, RMAT) a NTLA-2002. La designazione RMAT è stata istituita dal 21st Century Cures Act per accelerare lo sviluppo e la revisione di trattamenti sperimentali promettenti, incluse le terapie geniche.
L’autorizzazione della FDA a un trattamento che modifica i geni direttamente nell’organismo umano rappresenta un’apertura da parte dell’ente regolatore statunitense verso le più innovative terapie avanzate. Sebbene alcune aziende che lavorano allo sviluppo di terapie basate sull’editing genomico hanno visto bloccate le loro richieste per mesi, di recente ci sono state diverse autorizzazioni alla sperimentazione sull’uomo di questa innovativa tecnologia, come ad esempio lo studio clinico che utilizza CRISPR per trattare l’HIV.
