In occasione della Giornata delle Malattie Rare 2020, Osservatorio Terapie Avanzate fa una panoramica sull’evoluzione delle terapie avanzate applicate alle malattie rare
Quest’anno torna il giorno più raro dell’anno: il 29 febbraio in cui si celebra in tutto il mondo la Giornata della Malattie Rare, occasione per sensibilizzare e aumentare la consapevolezza sull’argomento nel grande pubblico. Il tema di questa edizione è l’equità per i malati rari e le famiglie, in poche parole l’accesso alle pari opportunità per le persone con una malattia rara. Malattie rare e terapie avanzate viaggiano su binari paralleli, dato che la ricerca ha applicato le più grandi innovazioni proprio a queste patologie. Questo perché il futuro si concentrerà sempre di più sull’erogazione di terapie su misura per le singole mutazioni genetiche, come affermato nella review “A brief history of human disease genetics” , pubblicata a gennaio su Nature.
Negli ultimi anni, il progresso della genetica è stato trasformato dalle nuove tecnologie: durante gli anni ’80-’90 i ricercatori si sono concentrati sulle malattie rare monogeniche, identificando i geni alla base della malattia. Entro il 2000, come riportato nella review sopracitata, circa un migliaio di malattie ereditarie legate a un solo gene erano state individuate. Le tecnologie successive hanno ridotto le difficoltà legate al sequenziamento del genoma umano e permesso l’identificazione di altri geni patogeni. L’applicazione alla clinica delle moderne tecniche di sequenziamento del DNA ha l’obiettivo di fornire diagnosi precoci, precise e veloci. Questo perché sono oltre 300 milioni le persone affette da una malattia rara nel mondo, di cui circa 2 milioni in Italia, di cui il 70% in età pediatrica. Rari sì, ma non pochi.
Il numero delle malattie rare conosciute si aggira tra le 7-8.000, ma con l’avvento delle nuove tecnologie – specialmente nel campo della genetica e del sequenziamento del genoma umano – questa cifra è in continua crescita. Migliorano i mezzi a disposizione dei medici e dei ricercatori per l’identificazione di mutazioni e aumentano le diagnosi specifiche, circa l’80% delle malattie rare ha origine genetica e molte sono ancora da identificare. Come affermato in un’altra review pubblicata di recente su Nature, le innovazioni nel campo delle terapie avanzate stanno rivoluzionando l’industria farmaceutica - tradizionalmente concentrata su farmaci classici (basati su composti chimici) - attraverso terapie all’avanguardia come le terapie geniche e cellulari, e quelle mirate sul RNA.
La terapia genica basata sui vettori virali può essere utilizzata sia per le patologie in cui bisogna compensare la perdita di una particolare funzione (ad esempio la SMA), oppure sopprimere l’effetto di un gene patogeno (ad esempio per la malattia di Huntington). La somministrazione può essere diretta (o anche detta in vivo), cioè con un’iniezione nel flusso sanguigno o nel tessuto di interesse oppure ex vivo, in cui vengono prelevate le cellule dal corpo del paziente, modificate geneticamente e reinfuse. L’ultimo approccio è molto utile nel caso di malattie ereditarie che colpiscono le cellule del sangue. Per quanto riguarda i vettori virali per la terapia genica, i più usati sono i virus adeno-associati (AAV) ricombinanti, che sembrano essere un’eccellente piattaforma per il trattamento delle malattie genetiche rare legate a un solo gene, non causano patologie nell’uomo e generalmente non si integrano nel genoma. Pur essendo questa una caratteristica legata alla sicurezza, possono essere usati solo in cellule che non si dividono o che si dividono lentamente, altrimenti l’effetto benefico viene perso nel giro di poco. Inoltre, a seconda della tipologia di AAV, i vettori si dirigono verso cellule e tessuti specifici, migliorandone la sicurezza.
Sono 3 le terapie geniche a base di AAV approvate finora per le malattie rare: alipogene tiparvovec (Glybera) per il trattamento del deficit familiare di lipoproteina lipasi (LPLD), prima terapia genica in Europa, approvata nel 2012, ma ritirata nel 2017 per ragioni commerciali; voretigene neparvovec (Luxturna) per il trattamento della distrofia retinica ereditaria associata alla mutazione del gene RPE65, approvato nel 2017 negli USA e a novembre 2018 in Europa; onasemnogene abeparvovec (Zolgensma) per il trattamento della SMA, già approvato negli USA e in fase di revisione in Europa. Inoltre, nel giugno del 2019, l’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha emanato un’approvazione condizionale per LentiGlobin (Zynteglo): terapia genica per la beta-talassemia basata su cellule CD34+.
Altri vettori usati in terapia genica sono i retrovirus, che hanno la capacità di integrarsi nel genoma umano e, di conseguenza, modificarlo in modo permanente. In questo caso bisogna valutare anche gli aspetti negativi dell’integrazione, ad esempio la possibilità che vengano introdotte mutazioni nel DNA con conseguenze a livello cellulare. I lentivirus sembrerebbero più sicuri da questo punto di vista, dato che finora non sono stati osservati episodi di insorgenza di tumori nelle sperimentazioni. Un esempio dell’applicazione clinica di retrovirus è la terapia genica per l’ADA-SCID (Strimvelis), una rara immunodeficienza che colpisce dalla nascita e che può essere letale se non trattata adeguatamente. Questa terapia genica è frutto della ricerca “made in Italy” ed è stata approvata in Europa nel 2016. Sono in fase di studio terapie a base di vettori retrovirali anche per la SCID-X, la sindrome di Wiscott-Aldrich, l’adrenoleucodistrofia legata all’X, l’adrenoleucodistrofia metacromatica e la forma cerebrale . L’editing genomico è un’altra tecnologia utilizzata per modificare geneticamente le cellule e che recentemente è stata rivoluzionata dalle potenzialità di CRISPR. In futuro potrebbe ampliare il numero di terapie geniche a disposizione, dato che gli AAV possono essere utilizzati anche come veicolo per fornire i “componenti” di CRISPR.
Per quanto riguarda le terapie cellulari, diverse sono in fase di sviluppo per le malattie rare, tra cui quelle basate sull’utilizzo delle cellule staminali pluripotenti (iPSC) e quelle basate sulla manipolazione genetica dei linfociti T (cellule del nostro sistema immunitario), denominate CAR-T e dedicate ai tumori rari (ma non solo). Queste ultime sono in realtà “catalogate”, a livello regolatorio, come terapia genica ma considerate più in generale come una combinazione di terapia genica e terapia cellulare. Nel 2018 sono state due le approvazioni di terapie CAR-T in Europa: tisagenlecleucel (Kymriah), per il trattamento della leucemia linfoblastica a cellule B e del linfoma diffuso a grandi cellule B, e axicabtagene ciloleucel (Yescarta), per il linfoma diffuso a grandi cellule B e il linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B refrattari o recidivanti.
Le terapie geniche e cellulari sono in piena fase di studio e di sviluppo clinico, si stima che entro il 2030 saranno approvate fino a 60 nuove terapie cellulari e genetiche. I ricercatori di tutto il mondo stanno lavorando per risolvere le sfide che incontrano, tra cui la sicurezza, la produzione e la sostenibilità. Il fatto che queste terapie possano essere un trattamento una tantum, o persino una cura definitiva, ha un impatto notevole sulla concezione futura di malattia, specialmente per quanto riguarda le malattie rare.
Nella sezione “terapie approvate” vengono raccolte tutte le informazioni e gli aggiornamenti sulle terapie avanzate approvate in Europa ed è possibile scaricare le tabelle riassuntive.
