Dalla fase preclinica e clinica, fino alla produzione e l’accesso alle cure, il gruppo di lavoro Cell&Gene dell’Associazione nazionale di Federchimica per lo sviluppo delle biotecnologie, ha affrontato tutte le criticità in un documento ufficiale. Proponendo anche i possibili interventi per risolvere le sfide aperte
Non chiamatele “criticità”. Maria Luisa Nolli, Componente del Consiglio Direttivo Assobiotec-Federchimica, preferisce il termine “sfide”, per via della sua innata positività. Una sfida in fin dei conti si può affrontare e risolvere, ed è quello che sta provando a fare il Gruppo di Lavoro Cell&Gene – dell’Associazione nazionale per lo sviluppo delle biotecnologie Assobiotec – di cui Nolli è coordinatrice. Di recente infatti, il gruppo ha realizzato un primo documento ufficiale, un position paper, sulle terapie avanzate – che comprendono le terapie cellulari, geniche e l’ingegneria dei tessuti, e che in Europa sono denominate ATMP (Advanced Therapy Medicinal Products) – individuando criticità e possibili interventi. Il problema principale, o meglio i problemi, derivano dal fatto che la tradizionale filiera del farmaco di sintesi chimica, è stata adottata anche per queste innovative terapie. Il che, se da una parte è corretto, dall’altra richiede aggiustamenti e ritocchi, come un abito sartoriale fatto su misura.
Una rivoluzione
Non c’è dubbio che si tratti di una vera e propria rivoluzione. “Per la prima volta nella storia della medicina – si legge nel position paper – è stato possibile mettere a punto farmaci a base di materiale biologico, personalizzati, che aspirano a guarire il paziente in un’unica somministrazione”. Si tratta di cellule o tessuti, eventualmente ingegnerizzati, o di acidi nucleici che non puntano più a gestire i sintomi di una malattia ma a curarla. “Materiale che deriva da una sorgente vivente – spiega Nolli, che è anche rappresentante di Assobiotec in Europabio – e nel caso delle ATMP il medicinale è la cellula stessa”. Viene da chiedersi se si possa ancora parlare di farmaco, e Nolli confessa che la stessa domanda se la sono posti in molti negli anni passati, fino ad arrivare alla conclusione che “sì, lo sono a tutti gli effetti perché è stato dimostrato il loro meccanismo d’azione”, conferma. “Soprattutto nel caso della terapia genica. Che poi siano farmaci completamente differenti dagli altri, è la realtà”. La rivoluzione sta sia nel prodotto sia nel processo produttivo delle ATMP, perché si parte e si torna dal paziente. “È una filiera diversa – aggiunge la coordinatrice del gruppo Cell&Gene – anche se in termini di normativa e regole da rispettare, si basa sulla stessa del farmaco tradizionale”.
Come nasce un farmaco
Oggi, che si parli dei classici farmaci di sintesi che si trovano in farmacia o delle terapie avanzate disponibili solo in pochi centri selezionati, il percorso per farli arrivare sul mercato è sempre lo stesso. Si parte dalla ricerca di base in laboratorio e dalla preclinica su modelli animali, che porta al “proof of concept” (la cosiddetta “prova di concetto”), per poi passare agli studi clinici sugli esseri umani che prevedono in genere tre fasi. Infine, se tutto va bene il prodotto viene approvato e riceve l’autorizzazione all’immissione in commercio (l’AIC). La complessità nel caso delle ATMP, è dovuta all’innovazione e alla conoscenza ancora limitata di questo tipo di farmaci. “Le sfide riguardano la tipologia del prodotto – precisa Nolli – la filiera produttiva, gli ambiti regolatori e la sostenibilità. Noi nel documento abbiamo toccato tutti questi temi, abbiamo voluto dare un’impronta che valorizzasse il lavoro che stiamo facendo all’interno del gruppo per far comprendere a tutti gli attori coinvolti in questo settore che cosa sono le terapie innovative. Per comprenderne il significato positivo”.
Studi clinici
Le aree affrontate nel documento sono cinque: discovery (ricerca preclinica), sperimentazione clinica, produzione, accesso alle terapie e sviluppo continuo. Per ciascuna di esse gli autori hanno identificato criticità e possibili soluzioni. Senza dubbio sperimentazione clinica e produzione sono quelle con più aspetti da sistemare. Per esempio per quanto riguarda i trial clinici, si chiede l’adozione di nuovi modelli più flessibili con disegni di studio più adatti a pochi pazienti, situazione tipica quando si testa un farmaco di terapia avanzata che generalmente riguarda malattie rare. Ancora, tema che ricorre spesso, è la richiesta di una procedura di pre-valutazione della documentazione per l’autorizzazione alla sperimentazione: “C’è già molta collaborazione tra chi sviluppa i farmaci e gli enti regolatori, ma quello che si chiede – riferisce Nolli – è che venga formalizzata e sia sempre più sostenuta la possibilità per l’azienda o l’istituto che sta sviluppando una terapia di avere una prevalutazione da parte delle istituzioni, prima di iniziare lo studio clinico. In modo da evitare di intraprendere strade non idonee e nel caso correggere il tiro, risparmiando tempo, risorse e denaro”. Infine tra le altre cose, si chiede di ridurre il livello di burocrazia, per ottimizzare le tempistiche di avvio delle sperimentazioni attraverso l’armonizzazione e lo snellimento delle procedure ad esse correlate.
Produzione
Per quanto riguarda la produzione invece, la componente del Board di Assobiotec spiega che produrre un farmaco per terapie avanzate dal punto di vista delle fasi è molto più semplice rispetto a un anticorpo monoclonale o a una proteina ricombinante. “A rendere complesso il processo – aggiunge – sono i controlli di qualità richiesti dagli enti regolatori, che alla fine alzano il costo delle ATMP. È un ambito che vogliamo affrontare insieme agli organi regolatori che dettano le regole sulle Good Manufacturing Practice (GMP)”. “Gli attuali controlli di qualità e validazione dei test incidono in maniera significativa sui costi di produzione, che risultano particolarmente onerosi” si legge nel documento, motivo per cui Assobiotec chiede una razionalizzazione dei test di controllo di qualità ad oggi richiesti, coinvolgendo anche le autorità regolatorie (Agenzia Italiana del Farmaco AIFA e Istituto Superiore di Sanità, ISS). C’è un altro punto da sottolineare, come ricorda ancora Nolli, ed è il fatto che le ATMP, a differenza dei classici farmaci, non devono essere sterilizzati alla fine del processo per poter essere somministrati, perché altrimenti le cellule morirebbero. “Occorre adottare un sistema di qualità eccellente con la messa a punto di processi robusti e controlli in modo da garantire la sterilità del farmaco che si somministra al paziente”, continua Nolli. “Un’altra rivoluzione è che la qualità del prodotto coincide con la qualità del processo, ed è un concetto che prima non esisteva”.
Accesso
Una burocrazia troppo complessa, processi lunghi e costi elevati in definitiva possono ripercuotersi sull’accesso alla terapia, con un ritardo per i pazienti. Nel documento infatti si legge che i criteri di valutazione e approvazione previsti per i farmaci tradizionali risultano inadeguati per i farmaci di terapia avanzata, per i quali sono richiesti requisiti ed evidenze che possono andare oltre i dati disponibili al momento della richiesta all’immissione in commercio. Il che non facilita il dialogo tra le aziende e il decisore pubblico al momento di stabilire il prezzo, causando un ritardo nell'accesso alla terapia per i pazienti. Inoltre, Nolli ricorda il problema della sostenibilità, “perché questi farmaci sono molto costosi e la domanda è chi pagherà queste terapie” afferma. “Per questo gli enti istituzionali preposti allo stabilire i prezzi dei farmaci e le aziende che si stanno affacciando al mercato, stanno pensando a sistemi di pagamento differenti”. Motivo per cui il gruppo Cell&Gene richiede “l’adozione di nuovi schemi di pagamento e valutazione dei costi alla luce dei cospicui risparmi generati su altri capitoli di spesa, sanitaria e non, evitati”; e “l’avvio di programmi di educazione rivolti agli organismi regolatori e pagatori sul valore di queste nuove terapie”.
Ottimismo
L’ottimismo di Maria Luisa Nolli si scorge anche alla domanda “se tutti i suggerimenti messi nero su bianco dal Gruppo Cell&Gene di Assobiotec saranno implementati prima dell’arrivo delle terapie avanzate”. D’altra parte oggi si contano oltre mille studi clinici sulle ATMP, le prime due terapie CAR-T sono già arrivata in Italia – la seconda proprio in questi giorni – e le prossime non tarderanno ad arrivare. Saremo pronti? Nolli risponde di aver messo in piedi adesso, “un’azione di diffusione, attraverso tutti gli stakeholder, di queste proposte”. “Stiamo promuovendo – conclude – iniziative per fare in modo che non restino sulla carta, ma che vengano anche discusse negli ambiti appropriati e prese in considerazione”.
